Influência do pH

Quando falamos em dinâmica celular no post passado, vimos os diferentes tipos de acessos que o fármaco pode utilizar para atravessar a membrana celular. Em algumas vias de administração a passagem através da membrana é imprescindível para a absorção do fármaco. Pegando como exemplo a via oral, o fármaco passa por dois extremos de pH, passando do estômago (ácido) ao intestino (alcalino) ficando claro que a influência do pH merece uma atenção maior.

Via de regra os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, logo existem na forma ionizada e não ionizada no meio. Como vimos, a forma não ionizada do fármaco é mais apolar e mais fácil de ser difundida pela membrana plasmática, diferente da forma ionizada, que possui carga e uma polaridade elevada. Os fármacos polares possuem um alto grau de dificuldade em transpor a membrana plasmática, porém Rang & Dale (p. 101, 2012) afirmam que a impermeabilidade membranar absoluta a moléculas polares (sem ajuda de transportadores) é algo que não deve ser levado ao extremo. A membrana plasmática possui várias características como fluidez e flexibilidade, então é completamente possível que em algum momento ou situação ocorra esse transporte de moléculas polares através da membrana. Porém este transporte deve ocorrer de maneira reduzida em quantidade e sem comparação com a solubilidade de compostos apolares em termos de difusão membranar.

  • Entendendo o equilíbrio em função do pH:

Pegando a equação de dissociação de um ácido temos que:

Figura 01 - Reação de dissociação

Figura 01 – Reação de dissociação

 Fonte: http://desenvolvimentovirtual.com

Note que a equação tende ao equilíbrio, então o ácido em um meio aquoso vai se dissociar até que a fração ionizada seja equivalente a não ionizada, formando assim um equilíbrio.

O processo é observado de maneira diferente quando nós temos o contato de um ácido fraco com o meio básico. Os ácidos fracos (p ex. fármacos) tendem a se dissociar com mais intensidade em meios alcalinos buscando a neutralização.

Supondo que um ácido fraco seja administrado em um meio como, por exemplo, o plasma sanguíneo (pH em torno de 7,4), ele tende a se dissociar mais em comparação a administração do mesmo fármaco no corpo gástrico, onde  o pH gira em torno de 1,4.

Partindo desse pressuposto, podemos imaginar que um fármaco seria melhor absorvido no estômago (pH ácido), por estar menos dissociado e teria dificuldade de ser absorvido no intestino (pH básico), devido ao alto grau de ionização, correto?

Errado.

Quimicamente falando faz todo o sentido, porém quando vamos estudar a fisiologia anatômica dos dois órgãos podemos ver que o estômago, além de ter pouca área de absorção, possui as células mucosas que são responsáveis pela produção do muco gástrico, dificultando ainda mais a absorção do fármaco. Diferente do estômago o intestino possui uma grande área disponível para absorção (cerca de 200 m²) e as vilosidades que facilitam com que o fármaco chegue a circulação sanguínea.

Por mais que a porção ionizada seja predominante no intestino dificultando a sua absorção, temos que lembrar que estamos falando de ácidos e bases fracas, que tendem a se dissociar pouco. Lembrando também que os testes clínicos e a formulação dos fármacos levam em consideração a perda em cada dose devido a ionização, metabolismo, excreção, dentre outros fatores. Como resultado desse estudo prévio temos o efeito terapêutico alcançado e uma biodisponibilidade apreciável.

  • Prática clínica:

A ionização de fármacos explica vários fatos clínicos como, por exemplo, o motivo pelo qual existe uma diminuição de efeitos sedativos dos antagonistas histamínicos (H1) de segunda geração. Os fármacos pertencentes a essa classe encontram-se ionizados no plasma sanguíneo fisiológico ocasionando uma diminuição da difusão através da barreira hematencefálica, diminuindo assim a interação com o sistema nervoso central. Já os de primeira geração encontram-se não ionizados no plasma, logo são mais apolares e possuem um nível de difusão membranar elevado, podendo alcançar o sistema nervoso central com mais facilidade.

Um fenômeno observado quando ocorre o acúmulo de fármaco em um meio específico é o chamado aprisionamento iônico. Este aprisionamento ocorre quando um fármaco passa de um meio para outro (meio extra para o meio intracelular por exemplo) e é ionizado, formando um acúmulo desse fármaco em um dos meios. Já que ele se encontra ionizado fica complicado a volta para manter o equilíbrio da concentração, ocasionando esta situação de aprisionamento. De modo geral drogas ácidas tendem a permanecer no meio extracelular e drogas básicas no meio intracelular, tendo em vista que o pH do meio intracelular é em torno de 7,0 e do meio extra em torno de 7,35.

Existem grupos de fármacos que se utilizam deste mecanismo para ter seu efeito terapêutico. É o exemplo de alguns fármacos antimaláricos (como a Cloroquina) que no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita a base livre fica aprisionada, o que contribui para a interrupção da via de digestão da hemoglobina. Este mecanismo de digestão é o foco do efeito tóxico do parasita.

Segundo Goodman (2012), nos túbulos renais, onde um fármaco lipossolúvel pode ser reabsorvido por difusão passiva, a excreção deste mesmo fármaco pode ser facilitada alterando-se o pH da urina. Quanto mais alcalina for a urina mais ela irá favorecer a excreção de fármacos ácidos, pois a ionização do mesmo irá diminuir o seu coeficiente de partição. Acontece o mesmo com fármacos básicos em meios ácidos.

Com isso finalizamos esse pequeno resumo sobre as influências do pH em relação a fármacos. Como literatura de consulta indico tanto a 12ª edição do Goodman como a 7ª do Rang, ambas abordam bem o conteúdo e possuem exemplos diferentes na prática clínica.

Referências Bibliográficas:

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.

3 Comments on “Influência do pH”

  1. pedro da silva disse:

    muito bom obrigado.

  2. Sergio disse:

    Excelente explicação!

  3. João Carlos Alves Zuba disse:

    Facilitou bastante a compreensão. estava tendo dificuldade estudando apenas pelo livro do Rang e Dale.


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