Excreção

Chegamos ao final da farmacocinética. Espero que minhas postagens tenham ajudado você a entender melhor certos assuntos sobre o tema. A postagem de hoje vai abordar a excreção de fármacos focando o sistema renal. Vale ressaltar que para um melhor entendimento deste tópico é interessante o conhecimento prévio da fisiologia renal e hepática. Recomendo o estudo pela última edição publicada do autor Guyton.

O rim é o principal órgão responsável pela eliminação de fármacos e substâncias do nosso corpo. Existem três processos basais que definem este processo: a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em um recém-nascido, o rim inicia sua função de forma tímida e amadurece rapidamente nos primeiros meses/anos, ao passo que após determinada idade ele perde cerca 1% de sua funcionalidade anualmente. Partindo disso, fica claro que um paciente idoso pode ter níveis sérios de comprometimento renal, o que explica a atenção maior que devemos ter frente a este tipo de paciente.

Segundo a tradução da sétima edição dos autores Rang & Dale, as células hepáticas transportam várias substâncias e fármacos do plasma para a bile, utilizando mecanismos de transporte similares aos encontrados no túbulo renal, como os OCT (transportadores de cátions), OAT (transportadores de ânions) e a glicoproteína-P.

Vários conjugados de fármacos e outras substâncias hidrofílicas são concentrados na bile. Fármacos conjugados com o glicuronídeo, por exemplo, ao chegar na luz intestinal, oriundos da vesícula biliar,  sofrem hidrólise liberando o fármaco ativo na sua forma original, sem o conjugado. Tal fármaco é reabsorvido pelo intestino, dando recomeço ao ciclo conhecido como êntero-hepático. Vários medicamentos, como alguns anticoncepcionais e a morfina, utilizam este ciclo em seus parâmetros farmacocinéticos, pois o ciclo cria uma espécie de “reservatório circulante” podendo representar até 20% do total do fármaco presente no organismo.

Na intoxicação por mercúrio, por exemplo, é administrado uma enzima por via oral que tem como objetivo se ligar ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo que ele seja reabsorvido a nível intestinal, reduzindo assim sua toxicidade e permanência no organismo. Outro fármaco de importância clínica neste tópico é a ezetimiba, representante de uma nova classe de fármacos responsáveis pela diminuição do colesterol. Aparentemente possui como mecanismo de ação a interação com o sistema de transporte dos esteróis, impedindo assim que o colesterol livre seja transportado para o interior das células. O FDA possui um revisão sobre um medicamento a base deste fármaco, caso você tenha curiosidade sobre o tema você pode acessar este link e entender um pouco mais sobre esta classe medicamentosa.

Eliminação Renal de Fármacos

Os rins possuem parâmetros de eliminação diferentes dependendo do composto em questão. Quando um fármaco muito lipossolúvel passa pela filtração glomerular ele é reabsorvido a nível do túbulo renal devido a sua característica lipofílica, logo ele atravessa de volta para a corrente sanguínea e continua fazendo seu efeito. Por isso o fígado é um órgão tão importante, pois é graças a ele que vários fármacos lipossolúveis deixam o organismo na forma iônica ou conjugada. Rang faz o seguinte comentário: “Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, até o diazepam, que é depurado de modo extremamente lento”. Por isso é muito importante ter conhecimento das características farmacocinéticas do fármaco assim como estruturais, pois é devido a esses dados, também, que podemos prever o tempo que o fármaco vai passar no nosso organismo além das possibilidades de toxicidade.

 A quantidade de fármaco que chega nos túbulos renais depende da filtração glomerular. O fármaco para ser filtrado necessita estar na sua forma livre, pois a fração ligada a proteína plasmática (albumina, glicoproteína ácida, outras) é muito grande para passar pela “peneira” renal, logo quando esta fração chega no rim ela não é filtrada. Os capilares glomerulares permitem apenas que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 Da se difundam para o filtrado glomerular, afirma Rang.

Dado: A albumina possui um peso molecular de aproximadamente 68.000 Da.

No túbulo renal a secreção tubular ativa pode aumentar a quantidade de fármaco na luz do mesmo devido a presença de transportadores como a Glicoproteína – P (codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos – MDR1, do inglês: Multiple Drug Resistence) e a Proteína tipo 2 associada a multiresistência aos fármacos (MRP2), ambos da família ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores. Localizados na membrana da borda escovada apical, eles são responsáveis pela secreção de ânions e metabólitos conjugados. Já os transportadores carreadores de solutos (Solute Carrier), que são mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secreção das bases orgânicas. Segundo Goodman, em sua décima segunda edição, os transportadores de membrana que estão localizados em predominância no túbulo renal distal, também são responsáveis por toda a reabsorção ativa do fármaco oriundo do lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica.

Um dado importante: Nos túbulos proximais e distais as formas não ionizadas dos fármacos (bases ou ácidos fracos, via de regra) são reabsorvidos passivamente. Goodman afirma que o gradiente de concentração retrógrada é gerada pela reabsorção de sódio e água dentre outros íons inorgânicos. As células tubulares são menos permeáveis as formas iônicas dos fármacos, logo o pH local é que vai definir a reabsorção passiva dessas substâncias, pois dependendo do valor dele (pH) o fármaco vai encontrar-se na forma ionizada ou não. Em outras palavras, quando a urina tubular estiver com pH ácido os fármacos básicos estarão em sua forma ionizada, logo serão mais facilmente excretados. Da mesma forma irá ocorrer com um fármaco ácido em um pH básico nos túbulos.

 Clinicamente falando, o emprego da prática de alcalinização ou acidificação da urina tubular é muito importante na eliminação de fármacos em casos de intoxicação. Fármacos como os salicilatos, são mais facilmente excretados quando ocorre um aumento do pH tubular. O aumento do pH de 6,8 para 8,0 reduz a fração do fármaco não ionizado de 1% para 0,04%.

 

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

FDA Access Data: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/



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