Excreção

Chegamos ao final da farmacocinética. Espero que minhas postagens tenham ajudado você a entender melhor certos assuntos sobre o tema. A postagem de hoje vai abordar a excreção de fármacos focando o sistema renal. Vale ressaltar que para um melhor entendimento deste tópico é interessante o conhecimento prévio da fisiologia renal e hepática. Recomendo o estudo pela última edição publicada do autor Guyton.

O rim é o principal órgão responsável pela eliminação de fármacos e substâncias do nosso corpo. Existem três processos basais que definem este processo: a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em um recém-nascido, o rim inicia sua função de forma tímida e amadurece rapidamente nos primeiros meses/anos, ao passo que após determinada idade ele perde cerca 1% de sua funcionalidade anualmente. Partindo disso, fica claro que um paciente idoso pode ter níveis sérios de comprometimento renal, o que explica a atenção maior que devemos ter frente a este tipo de paciente.

Segundo a tradução da sétima edição dos autores Rang & Dale, as células hepáticas transportam várias substâncias e fármacos do plasma para a bile, utilizando mecanismos de transporte similares aos encontrados no túbulo renal, como os OCT (transportadores de cátions), OAT (transportadores de ânions) e a glicoproteína-P.

Vários conjugados de fármacos e outras substâncias hidrofílicas são concentrados na bile. Fármacos conjugados com o glicuronídeo, por exemplo, ao chegar na luz intestinal, oriundos da vesícula biliar,  sofrem hidrólise liberando o fármaco ativo na sua forma original, sem o conjugado. Tal fármaco é reabsorvido pelo intestino, dando recomeço ao ciclo conhecido como êntero-hepático. Vários medicamentos, como alguns anticoncepcionais e a morfina, utilizam este ciclo em seus parâmetros farmacocinéticos, pois o ciclo cria uma espécie de “reservatório circulante” podendo representar até 20% do total do fármaco presente no organismo.

Na intoxicação por mercúrio, por exemplo, é administrado uma enzima por via oral que tem como objetivo se ligar ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo que ele seja reabsorvido a nível intestinal, reduzindo assim sua toxicidade e permanência no organismo. Outro fármaco de importância clínica neste tópico é a ezetimiba, representante de uma nova classe de fármacos responsáveis pela diminuição do colesterol. Aparentemente possui como mecanismo de ação a interação com o sistema de transporte dos esteróis, impedindo assim que o colesterol livre seja transportado para o interior das células. O FDA possui um revisão sobre um medicamento a base deste fármaco, caso você tenha curiosidade sobre o tema você pode acessar este link e entender um pouco mais sobre esta classe medicamentosa.

Eliminação Renal de Fármacos

Os rins possuem parâmetros de eliminação diferentes dependendo do composto em questão. Quando um fármaco muito lipossolúvel passa pela filtração glomerular ele é reabsorvido a nível do túbulo renal devido a sua característica lipofílica, logo ele atravessa de volta para a corrente sanguínea e continua fazendo seu efeito. Por isso o fígado é um órgão tão importante, pois é graças a ele que vários fármacos lipossolúveis deixam o organismo na forma iônica ou conjugada. Rang faz o seguinte comentário: “Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, até o diazepam, que é depurado de modo extremamente lento”. Por isso é muito importante ter conhecimento das características farmacocinéticas do fármaco assim como estruturais, pois é devido a esses dados, também, que podemos prever o tempo que o fármaco vai passar no nosso organismo além das possibilidades de toxicidade.

 A quantidade de fármaco que chega nos túbulos renais depende da filtração glomerular. O fármaco para ser filtrado necessita estar na sua forma livre, pois a fração ligada a proteína plasmática (albumina, glicoproteína ácida, outras) é muito grande para passar pela “peneira” renal, logo quando esta fração chega no rim ela não é filtrada. Os capilares glomerulares permitem apenas que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 Da se difundam para o filtrado glomerular, afirma Rang.

Dado: A albumina possui um peso molecular de aproximadamente 68.000 Da.

No túbulo renal a secreção tubular ativa pode aumentar a quantidade de fármaco na luz do mesmo devido a presença de transportadores como a Glicoproteína – P (codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos – MDR1, do inglês: Multiple Drug Resistence) e a Proteína tipo 2 associada a multiresistência aos fármacos (MRP2), ambos da família ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores. Localizados na membrana da borda escovada apical, eles são responsáveis pela secreção de ânions e metabólitos conjugados. Já os transportadores carreadores de solutos (Solute Carrier), que são mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secreção das bases orgânicas. Segundo Goodman, em sua décima segunda edição, os transportadores de membrana que estão localizados em predominância no túbulo renal distal, também são responsáveis por toda a reabsorção ativa do fármaco oriundo do lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica.

Um dado importante: Nos túbulos proximais e distais as formas não ionizadas dos fármacos (bases ou ácidos fracos, via de regra) são reabsorvidos passivamente. Goodman afirma que o gradiente de concentração retrógrada é gerada pela reabsorção de sódio e água dentre outros íons inorgânicos. As células tubulares são menos permeáveis as formas iônicas dos fármacos, logo o pH local é que vai definir a reabsorção passiva dessas substâncias, pois dependendo do valor dele (pH) o fármaco vai encontrar-se na forma ionizada ou não. Em outras palavras, quando a urina tubular estiver com pH ácido os fármacos básicos estarão em sua forma ionizada, logo serão mais facilmente excretados. Da mesma forma irá ocorrer com um fármaco ácido em um pH básico nos túbulos.

 Clinicamente falando, o emprego da prática de alcalinização ou acidificação da urina tubular é muito importante na eliminação de fármacos em casos de intoxicação. Fármacos como os salicilatos, são mais facilmente excretados quando ocorre um aumento do pH tubular. O aumento do pH de 6,8 para 8,0 reduz a fração do fármaco não ionizado de 1% para 0,04%.

 

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

FDA Access Data: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/


Metabolismo

O metabolismo é uma das formas que o corpo humano desenvolveu para eliminar certas substâncias estranhas (xenobióticos) do organismo. Ao longo dos anos o homem entrou em contato com diversas dessas substâncias e algumas muito tóxicas, sendo necessária a criação de um complexo enzimático de eliminação. O resultado dessas eras de evolução são enzimas específicas distribuídas por todo o corpo que ajudam na eliminação e na biotransformação de substratos nocivos (ou não) para nós. Os fármacos são metabolizados em várias partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, porém é no fígado onde encontram-se o grupo de isoenzimas responsáveis por boa parte do metabolismo farmacológico: o Sistema Citocromal (Mono-Oxigenase) P450.

Conhecido por vários nomes, o citocromo P450 foi descoberto por Martin Klingenberg e David Garfinkel em 1958. O termo enzimas P450 é usado para descrever as enzimas codificadas pelo citocromo P450, que derivam o nome da descoberta do pigmento (P) microssomal hepático. Rang & Dale afirmam ainda, que estas enzimas possuem propriedades espectrais únicas e que suas formas reduzidas se combinam com monóxido de carbono para formar um produto rosa, com picos de absorbância próximos a 450 nm. A nomenclatura das enzimas do sistema P450 é iniciada com CYP (CYtochrome P450) seguido de um conjunto de letras e números como CYP2E1. Neste caso podemos ler esta enzima como:

Enzima citocromal (devido ao CYP), onde a família é a 2, a subfamília é a E e o gene é o 1. CYP2E1.

Muitos estudos trazem uma nomenclatura diferenciada desse sistema, como sistema microssomal P450. O termo Microssomal é devido a essas enzimas serem localizadas na fração microssômica de uma amostra, após uma homogeneização e centrifugação diferencial. O retículo endoplasmático, após passar por esses dois processos, é quebrado em fragmentos muito pequenos que só sedimentam na fração microssômica, depois de uma centrifugação prolongada em alta velocidade, por isso a origem do nome.

Segue abaixo o review de 2013 de Fatma M.A e colaboradores sobre a origem, curiosidades e procedimentos pertinentes a descoberta do sistema citocromal P450.

http://www.msmbb.org.my/apjmbb/html212/212b.pdf

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).

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Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Indução das enzimas citocromais: Existem alguns fármacos que causam a indução desse sistema, como anticonvulsivantes, rifampicina ou o uso crônico de etanol. Os problemas clínicos que podem surgir destes indutores enzimáticos são inúmeros, sendo alguns de extrema seriedade. Gravidez indesejada, rejeição de enxerto (pela falha da terapêutica imunossupressora), convulsões (pela perda da eficácia do anticonvulsivante) e trombose, são alguns dos principais problemas apresentados por essas interações.

Fenobarbital

Rifampicina Griseofulvina

Carbamazepina

Etanol

Oxcarbamazepina

Tabela 1 – Exemplos de fármacos indutores de enzimas do citocromo P450.

Inibição das enzimas citocromais: Da mesma forma que existem fármacos indutores, existem aquelas que inibem o metabolismo hepático, atrapalhando assim o processo metabólico de muitos fármacos (alguns deles bem presentes no cotidiano da clínica). Vários são os exemplos de drogas que inibem enzimas específicas do P450, como por exemplo o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol, metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre outros.

Tais fármacos prejudicam a resposta clínica principalmente de pró-fármacos ou de fármacos que geram metabólitos ativos, pois estes necessitam do metabolismo para ter uma resposta terapêutica apreciável. Um exemplo onde existe uma preocupação clínica relevante é a interação entre o omeprazol e o clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com este antiagregante plaquetário causa a perda da farmacoterapia prescrita. O FDA em 2009 divulgou um aviso informando que a prescrição destes dois medicamentos concomitantemente deve ser evitada pelos profissionais prescritores.

Confira o aviso no site do FDA.

Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento.

Curiosidade: É interessante ressaltar que alguns fármacos possuem estereoseletividade com o metabolismo de certos fármacos. Traduzindo: Existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero S e existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero R. Fato ocorre com a varfarina, onde o metronidazol inibe o isômero S e o omperazol o R da varfarina (efeito menor somente sobre o tempo de protrombina).

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Absorção & Distribuição

A farmacocinética estuda a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos no corpo. Para entender esses processos devemos antes saber que os fármacos necessitam atravessar membranas plasmáticas em todas essas fases, logo é crucial o entendimento funcional desta membrana, assim como o sua estrutura. Para revisar, veja a postagem sobre Dinâmica Celular que encontra-se no site.

A maioria das membranas são permeáveis a água. Devido a esta propriedade, a água pode arrastar consigo alguns fármacos que encontram-se dissolvidos. Essa permeabilidade pode ser observada pela difusão ou pelo fluxo resultado das diferenças hidrostáticas ou osmóticas através da membrana celular. Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa de componentes da membrana. No primeiro caso a molécula do fármaco, geralmente, transpassa por difusão passiva (simples ou facilitada) a favor de um gradiente de concentração e devido a sua solubilidade compatível com a membrana plasmática. Esta passagem é diretamente proporcional à amplitude de gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente lipídio:água da substância e à área de superfície celular. Logo o tamanho da molécula do fármaco influência de forma direta o seu transporte transmembranar.

Após alcançar o estado de equilíbrio a sua concentração é a mesma nos dois lados da molécula, porém este fenômeno só acontece quando o fármaco não estiver em seu estado ionizado em um dos lados da membrana, devido ao pH do meio.

  •             pH: A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas presentes tanto na forma não-ionizada como na ionizada. Tais moléculas possuem diferenças significativas no que se refere a lipossolubilidade. Via de regra os fármacos não-ionizados são mais lipossolúveis que fármacos ionizados, porém outros fatores devem ser levados em consideração como tamanho da molécula e estrutura química. Mais detalhes você pode conferir na postagem sobre a Influência do pH.

Fica claro que a sua distribuição transmembranar vai depender da afinidade fármaco-membrana. A distribuição da membrana é determinada pelo seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. Por definição o pKa é o pH no qual metade do fármaco (eletrólito fraco) está ionizado.

  •             Transporte de Membrana Mediado por Carreadores: Embora a difusão passiva seja o principal meio de transporte através da membrana, os mecanismos mediados por carreadores também possuem um papel importantíssimo neste processo. O transporte ativo possui essa nomenclatura devido ao gasto de energia quando o mesmo é utilizado e é contra o gradiente eletroquímico. A expressão difusão facilitada é definida pelo processo de transporte mediado por um carreador (proteína transportadora, por exemplo) sem que haja o gasto de energia, logo o principal movimento da substância que está sendo transportada é a favor de um gradiente eletroquímico. Tais mecanismos podem ser altamente seletos para um determinado grupo de fármacos.

Fonte: http://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2010/06/difusao-facilitada.jpg

 

Uma proteína em específico merece um destaque maior, a chamada glicoproteína – P codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos (MDR1). Age retornando para fora da célula os fármacos que atravessaram a membrana e é uma das principais preocupações na farmacoterapia de antineoplásicos. Estas proteínas estão presentes principalmente nos enterócitos, membranas intestinais, túbulo renal e no endotélio capilar.

Fonte: RUIZ GOMEZ, M. J.; SOUVIRON RODRIGUEZ, A.  y  MARTINEZ MORILLO, M.. La glicoproteína-P una bomba de membrana que representa una barrera a la quimioterapia de los pacientes con cáncer. An. Med. Interna (Madrid) [online]. 2002, vol.19, n.9, pp. 49-57. ISSN 0212-7199.  http://dx.doi.org/10.4321/S0212-71992002000900011.

 

Absorção:

 A absorção descreve a taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão com o que isso ocorre. Schellack, descreve a farmacocinética como a vertente da farmacologia que estuda “o que o corpo faz com o fármaco”, uma analogia brilhante para a didática do conteúdo. Sendo assim, a absorção é o primeiro passo para a ação do fármaco no organismo.

Um parâmetro muito importante quando se fala de farmacocinética é a biodisponibilidade. Ela é descrita como sendo a fração do fármaco que consegue alcançar a circulação sistêmica a partir de sua via de administração. Logo a via de administração é um fator crucial para o sucesso da terapêutica.

Via Oral: A absorção a partir do trato digestivo é regulada por diversos fatores como: área de superfície de absorção, fluxo sanguíneo local, estado físico do fármaco (solução, drágea, comprimido, etc), sua solubilidade em água e concentração no local de absorção. Como a maior parte da absorção dos fármacos é feita a partir de processos passivos, ou seja, a favor de um gradiente eletroquímico, quanto mais lipossolúvel um fármaco for mais rapidamente ele será absorvido.

Por esta via o fármaco irá encontrar diversas dificuldades nos mais variados compartimentos antes de alcançar a circulação sistêmica. Temos como primeiro exemplo o estômago com concentrações apreciáveis de ácido clorídrico e outras enzimas como pepsina, originadas do pepsinogênio secretado. Ao passar pelo estômago o fármaco cairá no intestino, sofrendo ações metabólicas de um pH mais elevado e de enzimas intestinais. Existem, também, bactérias que biotransformam, ali mesmo, boa parte de seus componentes. Com o intestino bem perfundido de sangue, o fármaco chega finalmente ao sistema portal hepático. No fígado ele vai encontrar os hepatócitos e o sistema microssomal P450 (conhecido por ser um dos principais focos de biotransformação do corpo) para então alcançar a veia cava inferior e chegar ao coração. Nesse processo podemos notar que o fármaco necessita superar várias dificuldades antes de chegar a circulação, porém, mesmo assim, a via oral é a principal via utilizada para administração de fármacos. Por que?

Porque além do ato de deglutir ser natural, na grande maioria das vezes o paciente não necessita de ajuda de um profissional capacitado para administrar o fármaco. Fora isso, os farmacologistas e desenvolvedores farmacotecnólogos conseguem uma biodisponibilidade notória com as mais diversas apresentações farmacêuticas do mercado. Comprimidos revestidos, de ação prolongada, orodispersíveis, dentre outros, são respostas dos estudiosos a todos esses entraves impostos pelo corpo. Sendo assim, é possível “driblar” esses obstáculos e ter uma boa resposta terapêutica. Sem contar que não são todos os fármacos que sofrem todos esses processos. Para entender um pouco mais sobre as peculiaridades das Vias de Administração recomendo a leitura da postagem passada.

Distribuição:

O fármaco após ser absorvido será distribuído pelo corpo através do sistema eficiente de bombeamento que o coração proporciona. Ele pode ser encontrado de duas formas na circulação: livre ou ligado a uma proteína plasmática.

            – O que seria essa proteína plasmática?

Quando o fármaco entra na circulação sistêmica, ele vai encontrar certas proteínas com perfeita afinidade por eles. Como principais exemplos podemos citar a α1 – glicoproteína ácida e a Albumina (que possui uma concentração de 4g / 100 ml (cerca 0,6 mmol / l de sangue). Enquanto o fármaco estiver ligado a uma proteína plasmática ele torna-se “inativo” devido a não especificidade com o alvo molecular, logo, podemos concluir que apenas a fração livre possui atividade farmacológica. Vale ressaltar que a albumina tem maior afinidade por fármacos ácidos (como o ácido acetilsalicílico) e a α1 – glicoproteína ácida por fármacos básicos. É sabido que a albumina também carreia certos fármacos básicos, porém em menor quantidade no que comparado a gama de fármacos ácido que a mesma transporta. Doenças como câncer, artrite e doença de Crohn aumentam os níveis plasmáticos da α1 – glicoproteína ácida, podendo-se esperar, em termos clínicos, alterações no tempo de resposta da atividade farmacológica de fármacos básicos.

Fonte: http://drugdiscovery.com/upimages/1373879497_albumin.jpg

Os fármacos podem ser encontrados na forma ionizada e não-ionizada no plasma, dependendo do pKa deles. Certas áreas do corpo possuem variações grandes de pH, fato este que causa o chamado aprisionamento iônico. Isso explica alguns mecanismos de ação de fármacos, como por exemplo, o da Cloroquina. É de conhecimento científico que este fármaco possui atividade contra o agente causador da malária, agindo no processo digestivo da hemoglobina do mesmo. A cloroquina tem caráter básico, ao penetrar no parasita, ela adentra o vacúolo digestivo de meio ácido, acumulando-se ali, devido ao aprisionamento iônico. Com isso ela altera o processo de digestão da hemoglobina (fator crucial para a sobrevivência do parasita).

Os fármacos, dependendo do seu coeficiente de partição, podem ligar-se a certos tecidos do corpo e formar reservatórios. O Tiopental é um exemplo clássico. Fármaco de ação ultracurta, barbitúrico não seletivo, possui efeitos que começam a aparecer após 30 ~ 40 segundos da administração endovenosa. Distribui-se por todo o corpo se acumulando no tecido adiposo devido a sua alta lipossolubilidade. Em uma única administração não causa maiores problemas (em doses posológicas), porém se administrado várias vezes pode trazer sedação excessiva devido à liberação gradativa do fármaco armazenado.

Outro exemplo são alguns antibióticos que, devido a afinidade por cátions di e tri valentes, criam reservatórios nos ossos. As tetraciclinas são exemplo neste caso, assim como os metais pesados que podem acumular-se nos ossos por adsorção na superfície dos cristais ósseos e finalmente pela incorporação do arcabouço do cristal.

A Redistribuição também é uma característica importante na cinética da distribuição. Quando este fenômeno ocorre a ação do fármaco começa a ser diminuída, pois boa parte da fração que está fazendo efeito no sítio alvo será realocada para outras partes do corpo. Isso ocorre devido ao fator equilíbrio. É de conhecimento comum que os fármacos, assim como várias outras substâncias, ao adentrar o nosso corpo tendem a manter um equilíbrio em termos de concentração. Admitindo-se o equilíbrio, a concentração de um fármaco tende ser a mesma do lado interno e externo da membrana plasmática. Sendo assim, a medida que o fármaco alcança a circulação sistêmica ele vai tentar manter o equilíbrio entre a fração livre e ligada.

            Acompanhe:

– A fração ligada a proteína plasmática, devido ao tamanho do complexo fármaco-proteína e outros fatores, não é metabolizada, sendo assim, a fração do fármaco que sofre biotranformação é a livre. Com a diminuição da fração livre (biotransformada) vai ocorrer a liberação da fração ligada do fármaco para a circulação sanguínea, visando o equilíbrio entre as frações ligada e livre. Por este motivo que alguns autores definem a fração ligada como reservatório circulante.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Influência do pH

Quando falamos em dinâmica celular no post passado, vimos os diferentes tipos de acessos que o fármaco pode utilizar para atravessar a membrana celular. Em algumas vias de administração a passagem através da membrana é imprescindível para a absorção do fármaco. Pegando como exemplo a via oral, o fármaco passa por dois extremos de pH, passando do estômago (ácido) ao intestino (alcalino) ficando claro que a influência do pH merece uma atenção maior.

Via de regra os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, logo existem na forma ionizada e não ionizada no meio. Como vimos, a forma não ionizada do fármaco é mais apolar e mais fácil de ser difundida pela membrana plasmática, diferente da forma ionizada, que possui carga e uma polaridade elevada. Os fármacos polares possuem um alto grau de dificuldade em transpor a membrana plasmática, porém Rang & Dale (p. 101, 2012) afirmam que a impermeabilidade membranar absoluta a moléculas polares (sem ajuda de transportadores) é algo que não deve ser levado ao extremo. A membrana plasmática possui várias características como fluidez e flexibilidade, então é completamente possível que em algum momento ou situação ocorra esse transporte de moléculas polares através da membrana. Porém este transporte deve ocorrer de maneira reduzida em quantidade e sem comparação com a solubilidade de compostos apolares em termos de difusão membranar.

  • Entendendo o equilíbrio em função do pH:

Pegando a equação de dissociação de um ácido temos que:

Figura 01 - Reação de dissociação

Figura 01 – Reação de dissociação

 Fonte: http://desenvolvimentovirtual.com

Note que a equação tende ao equilíbrio, então o ácido em um meio aquoso vai se dissociar até que a fração ionizada seja equivalente a não ionizada, formando assim um equilíbrio.

O processo é observado de maneira diferente quando nós temos o contato de um ácido fraco com o meio básico. Os ácidos fracos (p ex. fármacos) tendem a se dissociar com mais intensidade em meios alcalinos buscando a neutralização.

Supondo que um ácido fraco seja administrado em um meio como, por exemplo, o plasma sanguíneo (pH em torno de 7,4), ele tende a se dissociar mais em comparação a administração do mesmo fármaco no corpo gástrico, onde  o pH gira em torno de 1,4.

Partindo desse pressuposto, podemos imaginar que um fármaco seria melhor absorvido no estômago (pH ácido), por estar menos dissociado e teria dificuldade de ser absorvido no intestino (pH básico), devido ao alto grau de ionização, correto?

Errado.

Quimicamente falando faz todo o sentido, porém quando vamos estudar a fisiologia anatômica dos dois órgãos podemos ver que o estômago, além de ter pouca área de absorção, possui as células mucosas que são responsáveis pela produção do muco gástrico, dificultando ainda mais a absorção do fármaco. Diferente do estômago o intestino possui uma grande área disponível para absorção (cerca de 200 m²) e as vilosidades que facilitam com que o fármaco chegue a circulação sanguínea.

Por mais que a porção ionizada seja predominante no intestino dificultando a sua absorção, temos que lembrar que estamos falando de ácidos e bases fracas, que tendem a se dissociar pouco. Lembrando também que os testes clínicos e a formulação dos fármacos levam em consideração a perda em cada dose devido a ionização, metabolismo, excreção, dentre outros fatores. Como resultado desse estudo prévio temos o efeito terapêutico alcançado e uma biodisponibilidade apreciável.

  • Prática clínica:

A ionização de fármacos explica vários fatos clínicos como, por exemplo, o motivo pelo qual existe uma diminuição de efeitos sedativos dos antagonistas histamínicos (H1) de segunda geração. Os fármacos pertencentes a essa classe encontram-se ionizados no plasma sanguíneo fisiológico ocasionando uma diminuição da difusão através da barreira hematencefálica, diminuindo assim a interação com o sistema nervoso central. Já os de primeira geração encontram-se não ionizados no plasma, logo são mais apolares e possuem um nível de difusão membranar elevado, podendo alcançar o sistema nervoso central com mais facilidade.

Um fenômeno observado quando ocorre o acúmulo de fármaco em um meio específico é o chamado aprisionamento iônico. Este aprisionamento ocorre quando um fármaco passa de um meio para outro (meio extra para o meio intracelular por exemplo) e é ionizado, formando um acúmulo desse fármaco em um dos meios. Já que ele se encontra ionizado fica complicado a volta para manter o equilíbrio da concentração, ocasionando esta situação de aprisionamento. De modo geral drogas ácidas tendem a permanecer no meio extracelular e drogas básicas no meio intracelular, tendo em vista que o pH do meio intracelular é em torno de 7,0 e do meio extra em torno de 7,35.

Existem grupos de fármacos que se utilizam deste mecanismo para ter seu efeito terapêutico. É o exemplo de alguns fármacos antimaláricos (como a Cloroquina) que no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita a base livre fica aprisionada, o que contribui para a interrupção da via de digestão da hemoglobina. Este mecanismo de digestão é o foco do efeito tóxico do parasita.

Segundo Goodman (2012), nos túbulos renais, onde um fármaco lipossolúvel pode ser reabsorvido por difusão passiva, a excreção deste mesmo fármaco pode ser facilitada alterando-se o pH da urina. Quanto mais alcalina for a urina mais ela irá favorecer a excreção de fármacos ácidos, pois a ionização do mesmo irá diminuir o seu coeficiente de partição. Acontece o mesmo com fármacos básicos em meios ácidos.

Com isso finalizamos esse pequeno resumo sobre as influências do pH em relação a fármacos. Como literatura de consulta indico tanto a 12ª edição do Goodman como a 7ª do Rang, ambas abordam bem o conteúdo e possuem exemplos diferentes na prática clínica.

Referências Bibliográficas:

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.

Dinâmica Celular

A farmacologia é uma ciência que deve ser estudada sempre entrelaçada a outras. Antes de procurar entender como um fármaco age ou o seu ciclo a nível corpóreo, devemos entender como funciona o ambiente onde ele vai estar. Não é foco do site entrar muito na parte da fisiologia pura ou de outras ciências, porém é necessário explicar como trabalha o local onde os fármacos irão agir. Partindo deste pressuposto iremos revisar de forma resumida o funcionamento membranar do principal alvo de ação do fármaco: A célula.

Toda a farmacocinética depende do transporte do fármaco através das membranas celulares. Entendendo as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam está transferência é que podemos compreender o ciclo do fármaco no organismo.

Estrutura membranar:

É composta por uma dupla camada lipídica contendo lipídeos anfipáticos estruturados e conformados com a sua porção hidrofóbica para dentro e hidrofílica para fora. Formam barreiras entre os compartimentos líquidos intracelulares e extracelulares das células e tecidos.

Figura 01

Figura 01 – Fosfolipídio de membrana

Fonte: http://www.tudomaisumpouco.com/

Para obter as propriedades de fluidez, flexibilidade, alta resistência elétrica, impermeabilidade seletiva a moléculas polares e elevado grau organizacional, os lipídios de membrana se combinam com o colesterol, ocasionando esta série de características.

Mergulhadas nos lipídios estão as proteínas, estas por sua vez tem várias funções a nível celular, como por exemplo, de “âncoras estruturais” (Goodman, 2012), receptores, transportadores, canais iônicos e atuando por fim como alvo para fármacos e compostos endógenos.

As proteínas de membrana se encaixam em um desses dois grupos: Proteínas Integrais ou Proteínas Periféricas.

Como exemplo de proteínas integrais temos as Proteínas Transmembranas que atravessam toda a estrutura membranar. As Transmembranas podem ser divididas em duas subdivisões: Proteínas Carreadoras e Proteínas de Canal.

Figura 02

Figura 02 – Proteínas integrais e periféricas

Fonte:  http://fisiando.blogspot.com.br/

Figura 03 – Funções das proteínas integrais

 Fonte: http://educacao.uol.com.br

Proteínas de Canal são aquelas que formam pequenos poros ou canais para que moléculas polares e íons selecionados atravessem a membrana. Os canais que permitem a passagem de cátions e ânions são chamados de canais iônicos, estes por sua vez, podem ser controlados por voltagem ou por ligantes, regulando assim o movimento de íons através da membrana. Um importante elemento que faz uso destes canais é a água, devido a sua polaridade.

Proteínas Carreadoras estão envolvidas no transporte ativo de moléculas ou íons, na difusão facilitada e na troca dessas partículas.

As Proteínas Periféricas são encontradas na superfície interna ou na parte externa da membrana. Na superfície interna, estas proteínas estão geralmente ligadas a proteínas integrais e estão envolvidas na transdução de sinais e na regulação das funções intracelulares.

Tendo isto em mente é que podemos exemplificar de forma resumida as formas de se penetrar o meio intracelular:

Difusão Passiva Simples: O fármaco se difunde através da membrana plasmática, sem gasto de energia, orientado por um gradiente de concentração. Em outras palavras, ele atravessa a membrana devido a sua solubilidade membranar (coeficiente de partição, P), e a concentração que se encontra em maior quantidade no meio extracelular do que no meio intracelular. Com essa diferença de concentração os meios tendem a entrar em equilíbrio, fazendo com que ocorra uma difusão membranar sem gasto de energia. Porém este fato não funciona dessa forma quando trata-se de um fármaco na forma ionizada. No caso de compostos iônicos as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do íon e suas diferenças de pH através da membrana.

Entenda: Via de regra a porção do fármaco que consegue atravessar a membrana plasmática é aquela não ionizada, devido a sua afinidade pelos lipídios presentes na membrana. Tendo isso em vista é notório que o equilíbrio é alcançado quando a mesma quantidade de fármaco for encontrado nos dois meios celulares, tanto no extra quanto no intra. Porém se o fármaco não ionizado encontra um meio com pH muito maior ou menor ao que ele se encontrava (no interior celular por exemplo), ele pode se ionizar causando um impedimento na passagem pela membrana de volta, ocasionando o acúmulo deste fármaco no meio em que ele se ionizou.

Rang & Dale (2012) traz uma lista de algumas consequências importantes sobre esse fenômeno:

  • O aprisionamento da base livre de alguns fármacos antimaláricos (como a Cloroquina) no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita da malária contribui para a interrupção da via de digestão da hemoglobina que é a base do seu efeito tóxico sobre o parasita.
  • A acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a de ácidos fracos.
  • A alcalinização da urina acelera a eliminação de ácidos fracos e retarda a de bases fracas.
  • O aumento do pH do plasma (com a administração de Bicarbonato de Sódio como exemplo) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do sistema nervoso central para o plasma.

(Outras informações e detalhes você encontra no capítulo 8 do livro supracitado.)

Difusão Facilitada: Este é um caso parecido com a difusão simples, a diferença é que neste existe a participação de uma proteína carreadora que faz a troca do meio extra para o meio intra (e vice-versa) de moléculas que não conseguem se difundir na membrana. Este processo não há gasto de energia para a célula e funciona de acordo com o gradiente de concentração.

Transporte Ativo: Para se manter a homeostase celular algumas substâncias são transportadas contra um gradiente de concentração. Neste caso, ocorre um gasto de energia (ATP) por parte da célula, pois ela está aumentando a concentração da substância em um meio onde já existe uma maior quantidade da mesma, indo contra um equilíbrio químico mas a favor de um equilíbrio homeostático. Um exemplo clássico é a chamada “Bomba de Sódio Potássio ATPase”, que regula a quantidade de sódio/potássio intracelular, garantindo as concentrações de potássio e sódio ideais.  Vale ressaltar que esta bomba é um importante alvo de um fármaco indicado para Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC): A Digoxina, um digitálico cardiotônico.

Figura 04 – Bomba de Na/K ATPase

Fonte: http://www.infoescola.com

A tabela abaixo mostra algumas proteínas transportadoras que são alvos de fármacos para obtenção da terapêutica:

Tabela 01 – Proteínas transportadoras

Com isso terminamos o nosso pequeno resumo sobre dinâmica celular. Abaixo consta os livros que foram consultados para montar este post.

Obrigado!

Referências Bibliográficas:

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Vias de Administração

Vias de Administração

Segundo Howland (2007): “A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização, etc.) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local específico).”

Com isso em foco é que damos início a introdução sobre as principais vias de administração, são elas: A via Enteral e Parenteral.

A via enteral é composta por todas as administrações que utilizam o trato gastrintestinal para introduzir o fármaco no organismo.

A via parenteral é composta por todas as administrações que não utilizam o trato gastrintestinal para introduzir o fármaco no organismo.

Existem vantagens e desvantagens em ambas as vias, logo a escolha da mais adequada vem com o estudo do quadro clínico do paciente vinculado ao conhecimento farmacológico do fármaco.

Vias de Administração:

Via Oral (VO): É a via mais comum utilizada dentre as demais vias, isso porque o ato de engolir é algo natural ao ser humano, portanto ele não necessita, na grande maioria das vezes, da ajuda de um profissional especializado para ingerir o fármaco. A VO possui várias vantagens, porém possui também desvantagens em relação as outras vias, como por exemplo: A ação do pH estomacal sobre o fármaco, a possibilidade do fármaco sofrer metabolismo de primeira passagem, a interação com alimentos e substâncias ingeridas, dentre outras.

Esquema didático da Via Oral: Boca – Esôfago – Estômago – Intestino – Circulação Portal Hepática – Fígado – Coração – Circulação Sistêmica – Ação.

(Obs: Este esquema é variável de acordo com a ação do fármaco)

Fatores como absorção, biodisponibilidade e coeficiente de ionização do composto, são variáveis entre os diversos fármacos que utilizam esta via. Para um melhor entendimento destes fatores veja a parte de Farmacocinética – Absorção presente neste site.

Via Bucal e Sublingual (B/Sl): A área bucal por completa possui uma rica rede de vasos sanguíneos o que proporciona uma irrigação significativa nesta região. Os fármacos que são administrados por esta via são formulados para possuir um coeficiente de partição elevado, garantindo assim um caráter lipossolúvel a molécula. A alta lipossolubilidade é que vai permitir com que o fármaco consiga atravessar, com maior facilidade, a membrana celular presente nas células dos vasos sanguíneos atingindo a circulação sistêmica. Uma das vantagens mais importantes que se tem nesta via é que o fármaco não passa pelo metabolismo hepático antes de chegar na circulação sistêmica, logo ele não sofre o metabolismo de primeira passagem. Vale ressaltar que para o uso da via B/Sl o fármaco deve possuir atividade em concentrações pequenas.

Via Retal (Rt): Trata-se de uma via desconfortável na maioria dos casos, porém ela é extremamente útil em muitos quadros clínicos. A região retal possui poucas áreas de absorção devido a falta das vilosidades intestinais, fazendo com que a absorção seja mais lenta, porém algumas das principais veias retais (Inferior e Média) desembocam na veia cava inferior por intermédio da veia hipogástrica, ocasionando assim a liberação do fármaco na circulação sistêmica. A via Rt também possui a vantagem de driblar quase que por completo o sistema portal hepático, evitando que aproximadamente 50% do fármaco sofra o metabolismo de primeira passagem, porém é de conhecimento clínico que parte do fármaco, mesmo quando administrado por esta via é direcionado ao fígado. Em casos onde o paciente está desacordado, com convulsões ou vomitando muito está via é indicada. Várias são as classes de fármacos que possuem administração por essa via, por exemplo: antieméticos, anticonvulsivantes e antipiréticos.

“O diazepam e o metronidazol são particularmente bem absorvidos pela mucosa retal” (SCHELLACK. 2004; p.35)

Via Intravascular (IV): Nesta via a biodisponibilidade é total, não existe absorção. Todo o fármaco é posto de forma uniforme na circulação sistêmica por um acesso arterial ou venoso. A injeção intravascular tem a garantia de que a dose, em sua totalidade, vai chegar ao alvo e fazer o seu efeito, porém existem desvantagens que são apresentadas em alguns casos como, por exemplo, em obesos que possuem muito tecido adiposo e não expõem tanto suas veias periféricas, dificultando assim o acesso. Outra desvantagem é a chance de infecção sistêmica, oriunda da agulha que entra em contato direto com a circulação. Um ponto importante a ser lembrado é que quando o profissional vai aplicar a injeção IV, ele deve ter em mente que após feita a administração do fármaco não existe mais chance de retrocesso.

Curiosidade: Você sabia que o fármaco administrado por esta via se mistura com o volume circulante de sangue em aproximadamente 20 segundos? Isto pode ser observado em um paciente com rendimento cardíaco normal.

Via Intramuscular (IM): A deposição dos fármacos no músculo é uma alternativa para algumas substâncias como a Insulina que não pode ser ingerida. A administração IM se baseia no fato de que o músculo é um tecido muito vascularizado, logo o fármaco vai passar pelos vasos musculares que irão levá-lo para a circulação sistêmica. A velocidade com que a droga é difundida na circulação depende diretamente da vascularização que o músculo possui.

Via Subcutânea (Sc): É uma via utilizada apenas para fármacos que não causam danos ao tecido aplicado. Em caso de administração com um fármaco que não obedeça esse critério ele poderá causar irritação, dor intensa, descamação e até necrose, logo não são todos os fármacos que possuem essa via como opção de uso.

! Importante !: A vasoconstrição ou hipoperfusão do tecido muscular esquelético ou adiposo subcutâneo irão diminuir a velocidade da absorção em ambos os casos.

Via Transdérmica e Tópica: O fármaco é aplicado sobre a pele, que por sua vez é absorvido para a circulação. Vários anticoncepcionais estão sendo produzidos na forma de adesivos transdérmicos, promovendo um efeito prolongado. Cremes, loções e pomadas são exemplos de veículos de fármacos para uso tópico.

Outras vias:

Via Intra-Articular: O fármaco é aplicado no espaço articular do paciente, visando um efeito localizado. Em casos de artrite esta via as vezes é utilizada.

Via Intra-Arterial: A injeção Intra-Arterial colore seletivamente os tecidos e as mucosas do território correspondente a artéria e permite delimitar a topografia da vascularização. Algumas vezes no tratamento dos carcinomas essa via é empregada.

Via Intratecal: Com a dificuldade de transpor as barreiras hematoencefálica e hamatoliquórica esta via permite que o fármaco seja introduzido diretamente no espaço subaracnóide espinhal. Utilizada no caso de infecções agudas do Sistema Nervoso Central (SNC) e na raquianestesia.

Via Intraperitoneal: A cavidade peritoneal possui uma grande área de absorção, sendo assim os fármacos passam para a circulação com uma velocidade elevada. As perdas metabólicas pelo efeito de primeira passagem podem ser observados aqui em alguns casos.

Via Intraventricular: Algumas vezes o fármaco necessita ser administrado no ventrículo cardíaco. Quando este caso torna-se necessário esta via é empregada.

Via Oftálmica: É utilizada geralmente quando necessita de uma aplicação local nos olhos, porém como principal desvantagem, existe uma absorção sistêmica que é resultado da drenagem do fármaco através do canal lacrimal. Este efeito sistêmico é geralmente indesejável, pois além de ser absorvido ele não sofre efeito metabólico de primeira passagem, podendo causar toxicidade ao organismo.

Inalação: O fármaco inalado entra em contato com a superfície da membrana mucosa do trato respiratório e também do epitélio pulmonar, onde será difundido por todo o corpo.

Nota: Vale ressaltar que os esquemas acima descritos tratam-se de um resumo didático. Para maiores informações consultar os livros de farmacologia presentes na página do site – Literatura.

Referências Bibliográficas:

  • Goodman LS, Gilman AG. As bases farmacológicas da terapêutica.  Rio de Janeiro: Guanabara; 1987.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma abordagem didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Howland RD, Mycek MJ. Farmacologia Ilustrada 3ª edição. Rio Grande do Sul: Artmed Editora S.A; 2007.
  • Oga S. Fundamentos de Toxicologia. São Paulo: Atheneu Editora São Paulo; 2003.