Antagonismo Competitivo

Dando continuidade aos tipos de agonismo e antagonismo, iremos começar as postagens sobre o tema com um dos fenômenos mais estudados pela farmacologia: o Antagonismo Competitivo.

Como foi visto na postagem anterior, um antagonista é aquele que se liga a um receptor e não o ativa, não possuindo, portanto, uma atividade ou resposta. Em outras palavras ele possui o encaixe necessário (afinidade) para se ligar ao receptor, porém essa ligação não desencadeia uma reação de resposta no mesmo.

O antagonismo competitivo não é diferente. No caso, existe uma competição pelo receptor entre o antagonista e o agonista. Esta competição gera uma baixa da resposta daquele receptor, partindo do pressuposto que o receptor só consegue receber uma molécula no sítio por vez. Na presença do antagonista na biofase dos receptores alguns deles serão bloqueados, justificando assim a diminuição da resposta máxima. Dentro do antagonismo competitivo existem dois tipos de antagonistas: os antagonistas competitivos reversíveis e os irreversíveis.

– Antagonismo Competitivo Reversível: Como o nome já sugere, é um tipo de antagonismo onde o efeito antagônico pode ser revertido. Os principais fatores responsáveis por essa reversão são a concentração do agonista e do antagonista na biofase do receptor e o tipo de ligação que o antagonista forma com o receptor.

O antagonista competidor reversível (superável) sofre uma diminuição considerável de seu efeito frente a uma concentração mais elevada do agonista do receptor, ou seja, caso exista uma maior concetração do agonista na biofase o antagonista não terá “vez de se ligar”. O gráfico teórico apresentado deste tipo de antagonismo é dito “sigmóide”, devido a estrutura formada no gráfico da função esboçada na curva log concentração x efeito. Vale ressaltar que tais experimentos teóricos são feitos frente a uma concentração fixa do antagonista contra uma concentração crescente do agonista na biofase do receptor. Tendo como o resultado a resposta máxima do receptor em um determinado momento, devido a superação da concentração do agonista contra a do antagonista.

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Foto retirada do livro Farmacologia de Rang e Dale, tradução da sétima edição, p. 10.

Gostaria de compartilhar com você, caro leitor, um parágrafo da sétima edição do livro Farmacologia de Rang & Dale (Editora: Elsevier), localizado na página 11, capítulo 2 (intitulado: Como Agem os Fármacos: Princípios Gerais):

“As características do antagonismo competitivo reversível descritas previamente refletem o fato de que a taxa de dissociação das moléculas do antagonista são altas o suficiente para que um novo equilíbrio seja rapidamente restabelecido após adição do agonista. De fato, o agonista é capaz de deslocar as moléculas do antagonista dos receptores, apesar de não poder, obviamente, retirar uma molécula do antagonista ligada ao receptor. O deslocamento ocorre porque, ao ocupar uma proporção dos receptores livres, o agonista reduz a taxa de associação das moléculas de antagonistas, consequentemente a taxa  de dissociação temporariamente excede a de associação e a ocupação do antagonista é reduzida”.

Em uma rápida interpreção do texto de Rang notamos que o “deslocamento” farmacológico descrito acima não é físico (uma molécula empurrando e tirando a outra do receptor) e sim, a medida que o antagonista vai se dissociando do receptor, frente a uma concentração mais elevada do agonista na biofase, o agonista irá ocupar mais receptores que o antagonista, superando o efeito antagônico. Uma justificativa clara para o gráfico, onde a concentração fixa do antagonista presente vai sendo vencida pelo ocupação do agonista.

Sendo assim:

  • Na presença do antagonista, a curva do log da concentração x efeito do agonista é deslocada para a direita, não havendo alteração na inclinação ou no efeito máximo, sendo a extensão do deslocamento uma medida da razão de dose.
  • A razão de dose aumenta linearmente com uma concentração do antagonista. A inclinação dessa linha é a medida da afinidade do antagonista pelo receptor.
  • A afinidade do antagonista, medida dessa forma, é amplamente utilizada como base para a classificação do receptor.
O trecho acima foi extraído do livro Farmacologia de Rang e Dale, tradução da sétima edição, p. 11, editora Elsevier.

– Antagonismo Competitivo Irreversível: Este tipo de antagonismo ocorre quando o período de dissociação do antagonista é muito demorado ou quando ele não se dissocia dos receptores. Sendo assim, o agonista não tem espaço para se ligar, ou se liga de forma muito lenta resultando na alteração mínima ou nula da ocupação dos receptores pelo agonista. Normalmente tais fármacos possuem estruturas que se ligam de forma covalente ao receptor, garantindo uma ligação mais forte e segura.

Com isso, podemos entender um pouco mais sobre os antagonistas competitivos reversíveis e não reversíveis. Espero que tenham gostado do conteúdo e continuem mandando e-mails e sugestões, são sempre bem vindas!

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

 


Agonistas / Antagonistas – Uma introdução


Para definirmos a farmacodinâmica é necessário entendermos do que ela se trata. Para facilitar a didática podemos afirmar que a farmacodinâmica é a conjunto de ações que o fármaco realiza no organismo. Podemos chamar de mecanismo de ação, efeito do fármaco ou ainda de características farmacodinâmicas do fármaco. O conhecimento da farmacocinética, da farmacodinâmica e da estrutura do fármaco torna possível a previsão da eficácia, reações adversas e dados clínicos relevantes. Logo, torna-se crucial ao clínico entender a farmacocinética e farmacodinâmica. O fármaco, para fazer a sua ação, deve se ligar a um alvo farmacológico/receptor. O grupo mais importante, sob o ponto de vista numérico, são as proteínas. As proteínas são numerosas e dentre tantas funções são alvos de vários fármacos na clínica. Porém, existem aqueles alvos farmacológicos que não desempenham função na terapêutica do paciente, são chamados de Aceptores. Um exemplo desta classe é a Albumina, uma macromolécula com um peso em torno de 68.000 Da e a mais abundante na corrente sanguínea (4 g / 100ml de soro). Possui um papel ímpar na farmacocinética, pois atua transportando fármacos ligados na mesma. Nessas condições, podemos chamar o complexo Albumina-Fármaco de Reserva Circulante. Esta reserva circulante, vai liberando o fármaco ligado a albumina na medida que o fármaco é eliminado, metabolizado ou quando sua concentração na corrente sanguínea diminui. Constitui-se assim o equilíbrio entre a fração ligada e livre do fármaco. Para maiores detalhes, vale a pena a consulta do tópico, aqui no site, intitulado Farmacocinética e nos livros Rang & Dale e Katzung.

Para estudarmos a farmacodinâmica é necessário ter em mente o conceito de agonistas e antagonistas. Existem autores que apenas citam as principais diferenças entre os variados tipos de um e de outro. Goodman relata, em sua décima segunda edição, as principais definições destes dois, apresentando dados e tabelas em sua didática (recomendo a leitura). Aqui, vamos nos ater aos princípios básicos e principais diferenças entre eles.

Biofase: Segundo Schellack, biofase consiste na área que circunda diretamente o sitio de ligação do receptor. As moléculas de drogas precisam alcançar a biofase em concentrações suficientemente altas para permitir que elas se liguem a um número apreciável de receptores para produzir um efeito clínico significativo. Shellack cita ainda a inalação de broncodilatadores como exemplos de classe farmacológica que podem ser administradas diretamente em sua biofase. Significando que doses menores são requeridas e menos efeitos colaterais sistêmicos são produzidos.

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                            Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

1) Agonista: Fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos dos compostos endógenos.

2) Agonistas Totais / Parciais: Agonistas totais são aqueles que conseguem uma resposta de 100% do receptor quando ligados ao mesmo. Enquanto os agonistas parciais, independente da dose utilizada, não conseguem obter uma resposta total do receptor.

3) Agonistas inversos: São fármacos que estabilizam o receptor em seu estado inativado. Logo, não podem ser chamados de antagonistas, pois alteram a conformação do receptor. Esta é a principal diferença deles para os Antagonistas que possuem eficácia zero (não alteram a conformação do receptor – Ativa ou Inativa).

4) Antagonista Competitivos: Fármacos que ligam-se aos receptores bloqueando o sítio de ligação do agonista, devido a competição entre o agonista e o antagonista pelo receptor. Normalmente os antagonistas apresentam maior afinidade pelos receptores no que comparado aos agonistas do mesmo receptor. Sendo assim, os antagonistas competitivos podem deslocar o agonista correspondente de seu sitio de ligação. Vale ressaltar que no antagonismo competitivo, o aumento da concentração do agonista na biofase irá deslocar o antagonista de seu sítio de ligação, logo a concentração do agonista influência diretamente. Um caso prático de antagonismo competitivo na clínica é o uso de anti-histamínicos no tratamento de uma crise anafilática. Os anti-histamínicos não são utilizados isoladamente, pois devido a concentração maciça de histamina liberada, a histamina facilmente deslocará os anti-histamínicos dos seus receptores, uma vez que neste caso de antagonismo a concentração do agonista/antagonista na biofase interfere o deslocamento de um ou de outro. Para uma boa resposta e tratamento dos sintomas, é utilizado um antagonista funcional/fisiológico para amenizar os efeitos da anafilaxia, em seguida os anti-histamínicos, controlando de forma satisfatória o quadro clínico.

agonista antagonistaFonte: http://www.euquerobiologia.com.br/2013/11/farmacologia-receptores-substancias.html

5) Antagonistas funcionais ou fisiológicos: Segundo Schellack trata-se, na verdade, de agonistas de um sistema de receptores diferente, no qual produz os efeitos fisiológicos opostos aqueles produzidos pelo agonista inicial. Um exemplo é o antagonismo funcional apresentado pela adrenalina frente a histamina. “A adrenalina pode ser usada para efetivamente controlar os problemas clínicos que oferecem riscos de morte e que são produzidos por reações anafiláticas. A adrenalina é um agonista total do sistema de receptores adrenérgico, causando broncodilatação e vasoconstrição. Ela, portanto, anula os efeitos que colocam a vida em risco, provocados pela histamina, por meio da estimulação agonística de outro sistema de receptores.

6) Antagonistas Químicos: São fármacos que formam uma ligação química com o agonista reduzindo assim a sua eficácia. Exemplos desses são o sulfato de protamina, utilizado para terminar o efeito da heparina por meio de ligações iônicas e o agente quelante dimercaprol, utilizado para tratamento envenenamento por arsênico.

7) Antagonistas Metafinóides: Schellack define os metafinóides como sendo antagonistas que mudam a conformação dos sítios de ligação dos receptores utilizados pelos agonistas. Isso implica que o agonista não será mais capaz de se encaixar de maneira ótima nos sítios de ligação do seu receptor. O antagonista metafinóide influencia a ocupação do receptor agonista. Schellack cita ainda que, no caso de enzimas, este antagonismo pode ser chamado de antagonismo alostérico.

Esse e outros tipos de antagonismos e agonismos serão vistos nas postagens seguintes. Como foi dito no começo do texto, esta é apenas uma introdução sobre alguns tipos de agonismo/antagonismo e farmacodinâmica. As próximas postagens virão com detalhes sobre cada um deles. Tenha como base este tópico para se aprofundar melhor no conteúdo. Bons estudos.


Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.

Resistência a Múltiplas Drogas

É de suma importância para o clínico entender o que é a resistência medicamentosa e como ela ocorre, porém, nesta postagem não irei me referir a resistência bacteriana, mas sim, a casos onde a terapêutica é anulada por processos fisiológicos do próprio organismo. Mecanismos celulares que nos protegem de várias toxinas e excessos de substâncias são, também, um grande obstáculo para os farmacologistas e médicos de todo o mundo no tratamento de diversas doenças.

Huber, CP e colaboradores defendem que um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia, por exemplo, é o aparecimento da resistência aos fármacos utilizados na terapêutica de certos tipos de neoplasias. As células tumorais ao desenvolverem este quadro podem expor a vida do paciente a um grave risco.

Ainda segundo os autores do artigo supracitado, são reconhecidos dois tipos de resistência medicamentosa: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo de tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia).

“A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto aquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa.”

Geraldo Barroso Cavalcanti Junior e colaboradores descrevem a expressão Multiple Drug Resistence (MDR) como o termo utilizado para definir um fenômeno caracterizado quando as células tumorais apresentarem uma resistência simultânea a diferentes agentes quimioterápicos. Muitas vezes estes agentes não possuem relação estrutural de semelhança ou funcional e mesmo assim a resistência ainda é observada. Podemos considerar este fenômeno como sendo uma das maiores falhas do tratamento contra o câncer.

O fenômeno MDR está relacionado a vários fatores, o que torna o assunto um tanto complicado para os especialistas, devido a enorme gama de possibilidades que desencadeiam o mesmo. Os principais fatores mencionados na literatura são a extrusão (expulsão da droga após ela ter penetrado a membrana plasmática por bombas de efluxo), captação reduzida ou sequestro da droga, alteração nas enzimas-alvo, alteração do metabolismo da droga, aumento na reparação do DNA ou ainda a falha dos mecanismos regulatórios de morte celular programada (apoptose). De todos esses mecanismos que o fármaco pode ser submetido a principal forma observada de resistência é pelas bombas de efluxo. Existem no mínimo três bombas que transportam avidamente os agentes quimioterápicos, dentre outras drogas, para fora da célula.

Goodman & Gilman, em sua décima segunda edição, afirmam que existem duas principais superfamílias de transportadores em termos de fármacos: a família dos SLC (Solute Carrier) e dos ABC (ATP-Binding Cassette). A superfamília SLC não necessita da hidrólise do ATP para transportar seus substratos, já a superfamília ABC, em sua grande maioría, sim. Existem 49 genes para as proteínas ABC e que podem ser divididos em sete “subfamílias”. Estas subfamílias são denominadas por letras (de A – G), sendo escritas dessa forma: ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF, ABCG. Dentre os transportadores mais conhecidos da superfamília ABC a Glicoproteína – P, codificada pelo gene ABCB1 (ou MDR1), merece uma atenção maior.

A superfamília dos transportadores de soluto (SLC) possui 48 famílias com aproximadamente 300 transportadores distintos no genoma humano. Muitos servem de alvos de fármacos e substâncias endógenas, porém os mais amplamente reconhecidos incluem os transportadores de serotonina (5-HT) e de dopamina (SERT).

A glicoproteína – P (P-gp), [do inglês P significa “permeabilidade”], é uma proteína pertencente a superfamília ABC (ATP-Binding Cassette), sendo caracterizada como um transportador que necessita da hidrólise do ATP para exercer sua função. Cavalcanti Junior afirma em seu estudo que a P-gp trata-se de uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa, codificada pelo gene MDR1 situado no locus 7q211 do cromossomo 7 humano.

O grande problema que a P-gp traz é a resistência a fármacos antineoplásicos que, na prática terapêutica, dificulta o tratamento do paciente. Porém existem outras proteínas que causam sérios problemas neste tipo de tratamento, como por exemplo, a proteína de resistência do câncer de mama assim como as proteínas que possuem resistência a múltiplos fármacos (também da superfamília ABC) as MRP’s. Segundo Goodman e GIlman a expressão exagerada de proteínas tipo 4 de resistência a múltiplos fármacos (MRP4) é a responsável pelo desenvolvimento de resistência a análogos nucleotídeos antivirais. O MDR1 (Codifica a P-gp), o MDR2 e o MRP4 estão localizados na membrana em forma de escova do epitélio renal, o MDR1, MRP2 e a BCRP na membrana canalicular biliar dos hepatócitos e o MRP3 e o MRP4 na membrana sinusoidal dos hepatócitos. Vale ressaltar que estes são apenas alguns exemplos de onde esses transportadores estão localizados, pois os mesmos estão espalhados por várias outras células.

Goodman e Gilman afirmam que existem também aqueles fármacos que são indutores e inibidores do MDR1. Tais fármacos merecem uma atenção clínica especial, pois vários são prescritos em conjunto com substratos perigosos da P-gp, como a Digoxina.  Um dos estudos de maior relevância sobre o tema, na minha opinião, foi o comparativo da concentração da digoxina plasmática (usada como sonda farmacológica), frente a co-administração de fármacos indutores e inibidores. A Rifampicina (um antibiótico macrocíclico semissintético derivado da rifamicina B), é um indutor importante do MDR1, logo, quando usado juntamente com a digoxina aumenta a sua disponibilidade sistêmica.  Vale ressaltar que >70% da digoxina é excretada pelo rim, logo o uso de inibidores, como a claritromicina e a epirinolactona faz com que excreção renal da digoxina seja reduzida. Outros exemplos de fármacos inibidores são o verapamil e ritonavir.

Essa gama de proteínas e genes são apenas alguns exemplos de agentes que causam a resistência a múltiplos fármacos, várias outras proteínas estão envolvidas. Para um estudo mais aprofundado sobre o tema eu recomendo o capítulo cinco da décima segunda edição de Goodman e Gilman, está bem completo e repleto de detalhes.

Referências Bibliográficas


Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.


Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.


Molecular physiology of renal organic anion transporters Takashi Sekine , Hiroki Miyazaki , Hitoshi Endou American Journal of Physiology – Renal Physiology Feb 2006, 290 (2)F251-F261; DOI: 10.1152/ajprenal.00439.2004


HUBER, Paula C.; MARUIAMA, Cintia H.  and  ALMEIDA, Wanda P..Glicoproteína-P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura-atividade de moduladores. Quím. Nova [online]. 2010, vol.33, n.10, pp. 2148-2154. ISSN 0100-4042.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422010001000027.


CAVALCANTI JÚNIOR, Geraldo Barroso et al. Coexpressão da proteina p53 e proteínas relacionadas resistência a multiplas drogas em diferentes tipos de leucemias: associação predominante nos estágios avançados da doença. Rbac – Revista Brasileira de Análises Clínicas, Rio de Janeiro, v. 41, n. 2, p.109-118, 07 set. 2009. Disponível em: <http://sbac.org.br/rbac/015/222.pdf>.


Glicoproteína P – Uma revisão

Para você que não está acompanhando o site semanalmente  o assunto está girando em torno das primeiras fases da farmacocinética, logo se você conheceu o site agora eu recomendo a leitura das duas últimas postagens: Absorção & Distribuição e Metabolismo antes de começar esta.


Um dos maiores problemas em certas farmacoterapias é a instalação de uma resistência frente a medicação prescrita. O gene MDR1, quando expressado em células de mamíferos, é responsável pela codificação da glicoproteína – P (P-GP), que por sua vez, é a responsável pela resistência a uma série de fármacos.

Ela é um transportador do tipo ABC (ATP-binding cassete) e, ao contrário da outra grande família de transportadores os SLC (Solute Carrier), a P-GP necessita de ATP para funcionar, logo trata-se de uma bomba de efluxo.

Paula C. Huber e colaboradores na introdução do artigo intitulado “Glicoproteína – P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura – atividade de moduladores” trazem o seguinte parágrafo:

“Um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia no tratamento de alguns tipos de neoplasias é o desenvolvimento, por parte das células tumorais, do fenômeno de resistência aos fármacos utilizados, não havendo resposta ao tratamento em cerca de 90% dos casos de câncer metastático. A resistência à quimioterapia é responsável pelo insucesso no tratamento. São reconhecidos dois tipos de resistência: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia)”

O artigo traz informações sobre como a resistência é instalada, a estrutura e base molecular de interação com substratos, dentre outros fatores importantes.

Um outro artigo publicado na Nature, traz essas informações e algumas tantas outras. Intitulado “P-glycoprotein: from genomics to mechanism“, da autoria de Suresh V Ambudkar, o artigo é um dossiê completo sobre o assunto, abordando temas clínicos e farmacológicos. Mesmo sendo de 2003 o artigo possui uma estrutura bem atual e dinâmica, vale a pena a leitura.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.