Medicamentos na Odontologia

A realidade da farmacologia no dia-a-dia dos profissionais da saúde é algo muito curioso. Cada profissional, em sua determinada área de atuação, utiliza seus conhecimentos clínicos e farmacológicos nas mais diversificadas terapêuticas. Pensando nisso o site Farmacologia Clínica traz para você um texto de autoria da Dra. Karina Oyama Siqueira, cirurgiã-dentista atuante na cidade de Fortaleza – Ceará, onde o tema é a farmacologia na odontologia.

“A dor e o medo são os sentimentos mais comuns num consultório odontológico. Para lidar com isso, podemos lançar mão dos mais diversos recursos – criar um ambiente tranquilo, músicas relaxantes, psicologia, hipnose e claro, a farmacologia.

Os medicamentos mais tradicionais na odontologia são o trio analgésico, anti-inflamatório e antibiótico, devido à natureza da dor estar geralmente ligada a inflamações e/ou infecções.

Além das prescrições curativas, há também casos onde prescrevemos medicamentos como profilaxia, antes de procedimentos invasivos, ou em pacientes com imunidade comprometida. O medicamento de escolha pode ser um antibiótico de amplo espectro, como a Amoxicilina, para que haja a prevenção de qualquer tipo de infecção proveniente dos procedimentos. O paciente toma o medicamento algumas horas antes da consulta e depois continua tomando normalmente, por pelo menos 5 dias, para não haver criação de bactérias resistentes.

Para amenizar a dor, a inflamação, o trismo e o edema provenientes de cirurgias como implantes e extração de terceiros molares os corticóides são bastante eficientes. O mais utilizado é a Dexametasona, 4mg antes e 4mg depois do procedimento. Nessa dosagem não há efeitos colaterais severos.

Para diminuir a ansiedade podemos indicar relaxantes musculares (que também promovem a diminuição da saliva) ou antialérgicos.

Há também a sedação consciente via oral, onde os medicamentos mais utilizados são os Benzodiazepínicos como Diazepam e Lorazepam. O ideal é que o dentista não prescreva o medicamento e sim entregue a quantidade de comprimidos necessárias para o paciente. Outra opção é o uso do óxido nitroso, mais conhecido como gás do riso, que já é uma realidade nos Estados Unidos e Europa, mas no Brasil ainda ocorre de forma tímida.

Em caso de cirurgias mais complexas há a possibilidade da sedação parenteral, mas nesse caso é necessária a presença de um profissional habilitado, de exames prévios e monitoramento do nível de oxigênio do paciente durante todo o procedimento.

Diante desse leque de opções, é importante que os profissionais estejam conscientes do que vão prescrever para seus pacientes, pois sabemos que qualquer medicamento tem seus efeitos colaterais e que o uso indiscriminado deles pode causar resistência e interações medicamentosas. O corpo humano é uma máquina perfeita, devemos confiar mais nela para que se recupere da forma mais natural possível, lembrando que o medicamento vai melhorar os sintomas e ajudar a eliminar parte do problema, mas sua causa deve ser investigada e solucionada e o mais importante: o paciente deve ser visto e atendido como um todo e não apenas como uma boca!”

Dra. Karina atende na rua Rua Silva Paulet, 1583 Sala 11 Fortaleza – CE, e pelos telefones:

  • (085) 98658-1737
  • (085) 3224-1959
  • (085) 3224-6464

Página Oficial no Facebook: Consultório Odontológico Dra. Karina Oyama

Fontes e referências bibliográficas do texto:

Uso de Corticosteroide no Pré-Operatório em Cirurgia de Terceiros Molares. Artigo de autoria de Ândria Vicente & Ana Olívia Back Loff, disponível no site.

Bacteremias em Odontologia. Artigo de autoria Maitê André Camargo; Alessandra Cristine Santana; Antonio Alberto de Cara; Geraldo Prestes de Camargo Filho; Maria Inez Roda, Rodrigo Otávio Di Nápoli Melo e José Aparecido Jam de Melo. Disponível em aqui.


Medicamento Biossimilar Chega ao Mercado Brasileiro

Um nome desconhecido para muitos profissionais da área da saúde, o biossimilar é uma nova promessa na clínica. O Conselho Federal de Farmácia fez uma abordagem interessante sobre esse novo medicamento aprovado pela ANVISA. “A empresa farmacêutica Hospira deve comercializar no Brasil, ainda neste ano, o Remsima, um medicamento biossimilar indicado para doenças como artrite reumatóide, psoríase e enfermidades inflamatórias intestinais. No nicho de remédios biológicos em que o Remsima vai entrar, os gastos anuais estão na casa de R$ 1,3 bilhão. Os biossimilares costumam ser mais baratos do que os medicamentos biológicos de referência”, cita o conselho federal.

Ainda segundo o conselho, “O Remsima foi desenvolvido por uma empresa coreana chamada Celltrion, com quem a Hospira tem um acordo de cooperação de negócios desde 2009. Uma das líderes globais em produtos biossimilares, a Hospira vende remédios biossimilares em 26 países europeus e no Canadá. No ano passado, a receita líquida da companhia foi de US$ 4,5 bilhões. O Remsima é o primeiro remédio biológico aprovado pela Agência de Vigilância Sanitária (Anvisa) baseado em estudos de comparabilidade, diz Eduardo dos Santos, vice-presidente comercial para a América Latina da Hospira. A biossimilaridade deve ser comprovada por comparação direta com a droga de referência – o Remicade (infliximab), no caso – num estudo clínico único que use os mesmos procedimentos, por uma resolução da Anvisa de 2010, a RDC 55-2010.”

No site oficial da Celltrion, você encontra indicações, aspectos organolépticos, dentre outras informações sobre o Remsima. O medicamento em questão trata-se de um anticorpo monoclonal que neutraliza o fator de necrose tumoral (TNF-alfa). Todos esses dados e outros estão na ficha técnica do medicamento online.

Este medicamento deve mudar a vida de várias pessoas que sofrem com essas patologias. Outros biossimilares são produzidos e comercializados pela Celltrion em outros países. Com essa porta de entrada, o Remsima pode ser o cartão de visita da empresa para novas terapêuticas, auxiliando a equipe médica a obter resultados ainda melhores.


Medicamentos mais prescritos

Foi publicado recentemente no site Medscape um artigo falando sobre os 100 medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos. O Synthroid®, pertencente ao laboratório Abbott, foi o medicamento mais prescrito dentre os 100 da lista, sendo acompanhado logo em seguida pelo Crestor® (laboratório ASTRAZENECA). No Brasil, segundo o Conselho Federal de Farmácia, “O medicamento mais vendido no Brasil em 2014 foi um produto genérico. De acordo com o IMS Health, a Neo Química, marca institucional da Hypermarcas para genéricos e similares, vendeu R$ 515 milhões em anti-hipertensivo losartana potássica no ano passado. Já em volume, o produto mais vendido, também da Neo Química, foi o descongestionante nasal Neosoro, que chegou perto de 40 milhões de unidades vendidas.

O site O Globo, em 2013, publicou uma lista de medicamentos mais vendidos no país, dentre eles o Neosoro ficou em primeiro lugar, seguido pelo Puran T4® (do laboratório SANOFI-AVENTIS).

E você? O que achou da lista e da imagem que estes dados mostram? Qual a sua interpretação frente a isso? Comente no espaço abaixo a sua opinião e fique a vontade para debates e discutir com outros colegas.

O site Farmacologia Clínica vai abrir o tópico para debates. É sempre interessante fazer este comparativo sobre os medicamentos prescritos / vendidos aqui e fora do país, pois com isso podemos entender como está funcionando a terapêutica estrangeira, como andam as principais doenças ao redor do mundo e ainda aprimorar, aprender e ensinar novas abordagens.

Link da lista no site Medscape

Comentário do Conselho Federal de Farmácia

Lista publicada no site O Globo em 2013


Dapagliflozina no tratamento da Diabetes.

Trata-se de uma alternativa terapêutica para o tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2. A dapagliflozina foi matéria recente no site Medscape como uma excelente escolha para terapia contra este enfermo. Segundo as Novas Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, o mecanismo de ação deste fármaco baseia-se em sua atuação como inibidor do co-transporte tubular renal de sódio-glicose (inibidores do SGLT2 – do inglês Sodium-Glucose Linked Transporter type II). A dapagliflozina integra esta classe de medicamentos juntamente com outros fármacos, como por exemplo, a canagliflozina e empagliflozina. Estes dois últimos recentemente disponíveis.

Dapagliflozin_1

Medicamentos desta classe atuam inibindo a reabsorção tubular proximal de glicose e sódio, por mecanismo independente de insulina, promovendo um aumento de glicosúria (presença de glicose na urina) com melhora do controle glicêmico, perda de peso e redução da pressão arterial. Estes medicamentos dependem da habilidade renal de filtrar glicose e não devem portanto ser utilizados em pacientes com TFG < 30 ml/min. O artigo do site Medscape ressalta ainda que este medicamento está indicado em pacientes com insuficiência renal leve, porém, não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência renal moderada ou grave, pois o mesmo depende da saúde renal para ter efeito terapêutico. O uso de dapagliflozina está associado também ao aumento da incidência de infecções do trato urinário inferior, porém estas infecções geralmente são leves ou moderadas, respondendo a tratamentos básicos com antibióticos. Para mais informações, consulte as referências bibliográficas abaixo e o bulário eletrônico da ANVISA, onde possuem os medicamentos disponíveis em território nacional e suas respectivas características farmacológicas e clínicas. Para os sites de pesquisa eu recomendo as palavras-chave: Dapagliflozin e SGLT2.

Referências Bibliográficas:

  • Artigo publicado no portal Medscape:
    http://www.medscape.com/viewarticle/839642
  • Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes:
    http://www.diabetes.org.br/images/2015/area-restrita/diretrizes-sbd-2015.pdf

Resistência a Múltiplas Drogas

É de suma importância para o clínico entender o que é a resistência medicamentosa e como ela ocorre, porém, nesta postagem não irei me referir a resistência bacteriana, mas sim, a casos onde a terapêutica é anulada por processos fisiológicos do próprio organismo. Mecanismos celulares que nos protegem de várias toxinas e excessos de substâncias são, também, um grande obstáculo para os farmacologistas e médicos de todo o mundo no tratamento de diversas doenças.

Huber, CP e colaboradores defendem que um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia, por exemplo, é o aparecimento da resistência aos fármacos utilizados na terapêutica de certos tipos de neoplasias. As células tumorais ao desenvolverem este quadro podem expor a vida do paciente a um grave risco.

Ainda segundo os autores do artigo supracitado, são reconhecidos dois tipos de resistência medicamentosa: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo de tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia).

“A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto aquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa.”

Geraldo Barroso Cavalcanti Junior e colaboradores descrevem a expressão Multiple Drug Resistence (MDR) como o termo utilizado para definir um fenômeno caracterizado quando as células tumorais apresentarem uma resistência simultânea a diferentes agentes quimioterápicos. Muitas vezes estes agentes não possuem relação estrutural de semelhança ou funcional e mesmo assim a resistência ainda é observada. Podemos considerar este fenômeno como sendo uma das maiores falhas do tratamento contra o câncer.

O fenômeno MDR está relacionado a vários fatores, o que torna o assunto um tanto complicado para os especialistas, devido a enorme gama de possibilidades que desencadeiam o mesmo. Os principais fatores mencionados na literatura são a extrusão (expulsão da droga após ela ter penetrado a membrana plasmática por bombas de efluxo), captação reduzida ou sequestro da droga, alteração nas enzimas-alvo, alteração do metabolismo da droga, aumento na reparação do DNA ou ainda a falha dos mecanismos regulatórios de morte celular programada (apoptose). De todos esses mecanismos que o fármaco pode ser submetido a principal forma observada de resistência é pelas bombas de efluxo. Existem no mínimo três bombas que transportam avidamente os agentes quimioterápicos, dentre outras drogas, para fora da célula.

Goodman & Gilman, em sua décima segunda edição, afirmam que existem duas principais superfamílias de transportadores em termos de fármacos: a família dos SLC (Solute Carrier) e dos ABC (ATP-Binding Cassette). A superfamília SLC não necessita da hidrólise do ATP para transportar seus substratos, já a superfamília ABC, em sua grande maioría, sim. Existem 49 genes para as proteínas ABC e que podem ser divididos em sete “subfamílias”. Estas subfamílias são denominadas por letras (de A – G), sendo escritas dessa forma: ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF, ABCG. Dentre os transportadores mais conhecidos da superfamília ABC a Glicoproteína – P, codificada pelo gene ABCB1 (ou MDR1), merece uma atenção maior.

A superfamília dos transportadores de soluto (SLC) possui 48 famílias com aproximadamente 300 transportadores distintos no genoma humano. Muitos servem de alvos de fármacos e substâncias endógenas, porém os mais amplamente reconhecidos incluem os transportadores de serotonina (5-HT) e de dopamina (SERT).

A glicoproteína – P (P-gp), [do inglês P significa “permeabilidade”], é uma proteína pertencente a superfamília ABC (ATP-Binding Cassette), sendo caracterizada como um transportador que necessita da hidrólise do ATP para exercer sua função. Cavalcanti Junior afirma em seu estudo que a P-gp trata-se de uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa, codificada pelo gene MDR1 situado no locus 7q211 do cromossomo 7 humano.

O grande problema que a P-gp traz é a resistência a fármacos antineoplásicos que, na prática terapêutica, dificulta o tratamento do paciente. Porém existem outras proteínas que causam sérios problemas neste tipo de tratamento, como por exemplo, a proteína de resistência do câncer de mama assim como as proteínas que possuem resistência a múltiplos fármacos (também da superfamília ABC) as MRP’s. Segundo Goodman e GIlman a expressão exagerada de proteínas tipo 4 de resistência a múltiplos fármacos (MRP4) é a responsável pelo desenvolvimento de resistência a análogos nucleotídeos antivirais. O MDR1 (Codifica a P-gp), o MDR2 e o MRP4 estão localizados na membrana em forma de escova do epitélio renal, o MDR1, MRP2 e a BCRP na membrana canalicular biliar dos hepatócitos e o MRP3 e o MRP4 na membrana sinusoidal dos hepatócitos. Vale ressaltar que estes são apenas alguns exemplos de onde esses transportadores estão localizados, pois os mesmos estão espalhados por várias outras células.

Goodman e Gilman afirmam que existem também aqueles fármacos que são indutores e inibidores do MDR1. Tais fármacos merecem uma atenção clínica especial, pois vários são prescritos em conjunto com substratos perigosos da P-gp, como a Digoxina.  Um dos estudos de maior relevância sobre o tema, na minha opinião, foi o comparativo da concentração da digoxina plasmática (usada como sonda farmacológica), frente a co-administração de fármacos indutores e inibidores. A Rifampicina (um antibiótico macrocíclico semissintético derivado da rifamicina B), é um indutor importante do MDR1, logo, quando usado juntamente com a digoxina aumenta a sua disponibilidade sistêmica.  Vale ressaltar que >70% da digoxina é excretada pelo rim, logo o uso de inibidores, como a claritromicina e a epirinolactona faz com que excreção renal da digoxina seja reduzida. Outros exemplos de fármacos inibidores são o verapamil e ritonavir.

Essa gama de proteínas e genes são apenas alguns exemplos de agentes que causam a resistência a múltiplos fármacos, várias outras proteínas estão envolvidas. Para um estudo mais aprofundado sobre o tema eu recomendo o capítulo cinco da décima segunda edição de Goodman e Gilman, está bem completo e repleto de detalhes.

Referências Bibliográficas


Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.


Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.


Molecular physiology of renal organic anion transporters Takashi Sekine , Hiroki Miyazaki , Hitoshi Endou American Journal of Physiology – Renal Physiology Feb 2006, 290 (2)F251-F261; DOI: 10.1152/ajprenal.00439.2004


HUBER, Paula C.; MARUIAMA, Cintia H.  and  ALMEIDA, Wanda P..Glicoproteína-P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura-atividade de moduladores. Quím. Nova [online]. 2010, vol.33, n.10, pp. 2148-2154. ISSN 0100-4042.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422010001000027.


CAVALCANTI JÚNIOR, Geraldo Barroso et al. Coexpressão da proteina p53 e proteínas relacionadas resistência a multiplas drogas em diferentes tipos de leucemias: associação predominante nos estágios avançados da doença. Rbac – Revista Brasileira de Análises Clínicas, Rio de Janeiro, v. 41, n. 2, p.109-118, 07 set. 2009. Disponível em: <http://sbac.org.br/rbac/015/222.pdf>.


Excreção

Chegamos ao final da farmacocinética. Espero que minhas postagens tenham ajudado você a entender melhor certos assuntos sobre o tema. A postagem de hoje vai abordar a excreção de fármacos focando o sistema renal. Vale ressaltar que para um melhor entendimento deste tópico é interessante o conhecimento prévio da fisiologia renal e hepática. Recomendo o estudo pela última edição publicada do autor Guyton.

O rim é o principal órgão responsável pela eliminação de fármacos e substâncias do nosso corpo. Existem três processos basais que definem este processo: a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em um recém-nascido, o rim inicia sua função de forma tímida e amadurece rapidamente nos primeiros meses/anos, ao passo que após determinada idade ele perde cerca 1% de sua funcionalidade anualmente. Partindo disso, fica claro que um paciente idoso pode ter níveis sérios de comprometimento renal, o que explica a atenção maior que devemos ter frente a este tipo de paciente.

Segundo a tradução da sétima edição dos autores Rang & Dale, as células hepáticas transportam várias substâncias e fármacos do plasma para a bile, utilizando mecanismos de transporte similares aos encontrados no túbulo renal, como os OCT (transportadores de cátions), OAT (transportadores de ânions) e a glicoproteína-P.

Vários conjugados de fármacos e outras substâncias hidrofílicas são concentrados na bile. Fármacos conjugados com o glicuronídeo, por exemplo, ao chegar na luz intestinal, oriundos da vesícula biliar,  sofrem hidrólise liberando o fármaco ativo na sua forma original, sem o conjugado. Tal fármaco é reabsorvido pelo intestino, dando recomeço ao ciclo conhecido como êntero-hepático. Vários medicamentos, como alguns anticoncepcionais e a morfina, utilizam este ciclo em seus parâmetros farmacocinéticos, pois o ciclo cria uma espécie de “reservatório circulante” podendo representar até 20% do total do fármaco presente no organismo.

Na intoxicação por mercúrio, por exemplo, é administrado uma enzima por via oral que tem como objetivo se ligar ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo que ele seja reabsorvido a nível intestinal, reduzindo assim sua toxicidade e permanência no organismo. Outro fármaco de importância clínica neste tópico é a ezetimiba, representante de uma nova classe de fármacos responsáveis pela diminuição do colesterol. Aparentemente possui como mecanismo de ação a interação com o sistema de transporte dos esteróis, impedindo assim que o colesterol livre seja transportado para o interior das células. O FDA possui um revisão sobre um medicamento a base deste fármaco, caso você tenha curiosidade sobre o tema você pode acessar este link e entender um pouco mais sobre esta classe medicamentosa.

Eliminação Renal de Fármacos

Os rins possuem parâmetros de eliminação diferentes dependendo do composto em questão. Quando um fármaco muito lipossolúvel passa pela filtração glomerular ele é reabsorvido a nível do túbulo renal devido a sua característica lipofílica, logo ele atravessa de volta para a corrente sanguínea e continua fazendo seu efeito. Por isso o fígado é um órgão tão importante, pois é graças a ele que vários fármacos lipossolúveis deixam o organismo na forma iônica ou conjugada. Rang faz o seguinte comentário: “Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, até o diazepam, que é depurado de modo extremamente lento”. Por isso é muito importante ter conhecimento das características farmacocinéticas do fármaco assim como estruturais, pois é devido a esses dados, também, que podemos prever o tempo que o fármaco vai passar no nosso organismo além das possibilidades de toxicidade.

 A quantidade de fármaco que chega nos túbulos renais depende da filtração glomerular. O fármaco para ser filtrado necessita estar na sua forma livre, pois a fração ligada a proteína plasmática (albumina, glicoproteína ácida, outras) é muito grande para passar pela “peneira” renal, logo quando esta fração chega no rim ela não é filtrada. Os capilares glomerulares permitem apenas que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 Da se difundam para o filtrado glomerular, afirma Rang.

Dado: A albumina possui um peso molecular de aproximadamente 68.000 Da.

No túbulo renal a secreção tubular ativa pode aumentar a quantidade de fármaco na luz do mesmo devido a presença de transportadores como a Glicoproteína – P (codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos – MDR1, do inglês: Multiple Drug Resistence) e a Proteína tipo 2 associada a multiresistência aos fármacos (MRP2), ambos da família ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores. Localizados na membrana da borda escovada apical, eles são responsáveis pela secreção de ânions e metabólitos conjugados. Já os transportadores carreadores de solutos (Solute Carrier), que são mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secreção das bases orgânicas. Segundo Goodman, em sua décima segunda edição, os transportadores de membrana que estão localizados em predominância no túbulo renal distal, também são responsáveis por toda a reabsorção ativa do fármaco oriundo do lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica.

Um dado importante: Nos túbulos proximais e distais as formas não ionizadas dos fármacos (bases ou ácidos fracos, via de regra) são reabsorvidos passivamente. Goodman afirma que o gradiente de concentração retrógrada é gerada pela reabsorção de sódio e água dentre outros íons inorgânicos. As células tubulares são menos permeáveis as formas iônicas dos fármacos, logo o pH local é que vai definir a reabsorção passiva dessas substâncias, pois dependendo do valor dele (pH) o fármaco vai encontrar-se na forma ionizada ou não. Em outras palavras, quando a urina tubular estiver com pH ácido os fármacos básicos estarão em sua forma ionizada, logo serão mais facilmente excretados. Da mesma forma irá ocorrer com um fármaco ácido em um pH básico nos túbulos.

 Clinicamente falando, o emprego da prática de alcalinização ou acidificação da urina tubular é muito importante na eliminação de fármacos em casos de intoxicação. Fármacos como os salicilatos, são mais facilmente excretados quando ocorre um aumento do pH tubular. O aumento do pH de 6,8 para 8,0 reduz a fração do fármaco não ionizado de 1% para 0,04%.

 

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

FDA Access Data: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/


Vamos saber envelhecer.

Hoje trago uma reflexão a cerca da saúde atual.

Um estudo observacional avaliou pacientes até os seus últimos anos de vida no período de 1998 a 2010, verificando o quanto esses pacientes sentem dor, tem depressão, dentre outros fatores. Como resultado, foi visto que pessoas tem sofrido mais antes da morte nos últimos anos. Nos anos 90, segundo esse estudo, pacientes morriam de maneira mais branda, atualmente (2009-2010) esta realidade é outra.

A população está vivendo mais, está envelhecendo mais, isso é mérito dos profissionais de saúde e outros adjuvantes que garantem a manutenção da “homeostasia” humana por tantos anos. Porém, este mesmo paciente, em seus momentos finais, muitas vezes sente mais dor e depressão do que já sentiram antes. Reflexo de uma vida “bem vivida”. Câncer e problemas cardíacos encabeçam as listas de óbitos ao redor do mundo.

Precisamos saber envelhecer. Acredito que existe uma super-confiança em nós, que dedicamos as nossas vidas em prol da saúde do próximo. Não podemos fazer milagres. Vamos pensar no futuro de forma mais séria.

Muitas pessoas só procuram o médico quando acham que necessitam, mal sabem que muitas doenças são assintomáticas e que poderiam ser descobertas por exames de rotina. Quantas vezes em um ano procuramos um dentista? Quantas vezes procuramos um farmacêutico em uma farmácia para perguntar como faz uso de determinada medicação (“…que a vizinha disse que era bom para aquilo”… Vale ressaltar que farmacêuticos em todo país têm salvado vidas ao longo dos anos orientado corretamente vários casos assim). Muitas medicações feitas sem uma orientação e prescrição qualificada de um profissional trazem graves problemas a saúde. Isto já é realidade com o uso indiscriminado de AINES e corticóides.

De modo geral, quantas vezes você procura um profissional da área da saúde para saber se está tudo realmente bem?

“Vamos saber envelhecer. Vamos envelhecer bem.”

Pense nisso. Fica a reflexão.

O Abstract do artigo encontra-se aqui: http://annals.org/article.aspx?articleid=2107746


Nova droga contra o virus Influenza é aprovada pelo FDA

O Paramivir (Rapivab) foi aprovado como o mais novo inibidor da neuraminidase viral na terapêutica de combate ao influenza. É um fármaco administrado por via intravenosa e em dose única. É limitado a adultos infectados pelo influenza e com sintomatologia evidente por não mais que dois dias.

O Rapivab é o terceiro inibidor da neuraminidase que o FDA aprova para tratar infecções por influenza, porém, é o primeiro em formulação intravenosa.

Os vírus da influenza têm oito genes, dos quais dois são responsáveis pela codificação de proteínas virais de superfície (hemaglutinina -H e neuraminidase-N), que possibilitam a sua entrada na célula e sua posterior disseminação para outras, respectivamente. Há 16 subtipos de hemaglutinina e nove de neuraminidase, que resultam em 144 combinações possíveis das proteínas. Dessas combinações, apenas três (H1N1, H2N2 and H3N2) são capazes de infectar humanos. Outras combinações, como o H5N1, causador da gripe aviária, podem ocasionalmente atingir humanos, porém com capacidade reduzida de se disseminar.

Para entender um pouco mais sobre o assunto acesse o site do FDA com a matéria na íntegra.

 

Referências Bibliográficas

FDA: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427755.htm

Influenza A (H1N1): histórico, estado atual no Brasil e no mundo, perspectivas, Rev Med Minas Gerais 2009; 19(2): 132-139.

http://www.fmt.am.gov.br/layout2011/dam/h1n1/referencias/Influenza_A_%28H1N1%29_Historico_estado_atual_no_Brasil_e_no_mundo_perspectivas


Glicoproteína P – Uma revisão

Para você que não está acompanhando o site semanalmente  o assunto está girando em torno das primeiras fases da farmacocinética, logo se você conheceu o site agora eu recomendo a leitura das duas últimas postagens: Absorção & Distribuição e Metabolismo antes de começar esta.


Um dos maiores problemas em certas farmacoterapias é a instalação de uma resistência frente a medicação prescrita. O gene MDR1, quando expressado em células de mamíferos, é responsável pela codificação da glicoproteína – P (P-GP), que por sua vez, é a responsável pela resistência a uma série de fármacos.

Ela é um transportador do tipo ABC (ATP-binding cassete) e, ao contrário da outra grande família de transportadores os SLC (Solute Carrier), a P-GP necessita de ATP para funcionar, logo trata-se de uma bomba de efluxo.

Paula C. Huber e colaboradores na introdução do artigo intitulado “Glicoproteína – P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura – atividade de moduladores” trazem o seguinte parágrafo:

“Um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia no tratamento de alguns tipos de neoplasias é o desenvolvimento, por parte das células tumorais, do fenômeno de resistência aos fármacos utilizados, não havendo resposta ao tratamento em cerca de 90% dos casos de câncer metastático. A resistência à quimioterapia é responsável pelo insucesso no tratamento. São reconhecidos dois tipos de resistência: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia)”

O artigo traz informações sobre como a resistência é instalada, a estrutura e base molecular de interação com substratos, dentre outros fatores importantes.

Um outro artigo publicado na Nature, traz essas informações e algumas tantas outras. Intitulado “P-glycoprotein: from genomics to mechanism“, da autoria de Suresh V Ambudkar, o artigo é um dossiê completo sobre o assunto, abordando temas clínicos e farmacológicos. Mesmo sendo de 2003 o artigo possui uma estrutura bem atual e dinâmica, vale a pena a leitura.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

 


Metabolismo

O metabolismo é uma das formas que o corpo humano desenvolveu para eliminar certas substâncias estranhas (xenobióticos) do organismo. Ao longo dos anos o homem entrou em contato com diversas dessas substâncias e algumas muito tóxicas, sendo necessária a criação de um complexo enzimático de eliminação. O resultado dessas eras de evolução são enzimas específicas distribuídas por todo o corpo que ajudam na eliminação e na biotransformação de substratos nocivos (ou não) para nós. Os fármacos são metabolizados em várias partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, porém é no fígado onde encontram-se o grupo de isoenzimas responsáveis por boa parte do metabolismo farmacológico: o Sistema Citocromal (Mono-Oxigenase) P450.

Conhecido por vários nomes, o citocromo P450 foi descoberto por Martin Klingenberg e David Garfinkel em 1958. O termo enzimas P450 é usado para descrever as enzimas codificadas pelo citocromo P450, que derivam o nome da descoberta do pigmento (P) microssomal hepático. Rang & Dale afirmam ainda, que estas enzimas possuem propriedades espectrais únicas e que suas formas reduzidas se combinam com monóxido de carbono para formar um produto rosa, com picos de absorbância próximos a 450 nm. A nomenclatura das enzimas do sistema P450 é iniciada com CYP (CYtochrome P450) seguido de um conjunto de letras e números como CYP2E1. Neste caso podemos ler esta enzima como:

Enzima citocromal (devido ao CYP), onde a família é a 2, a subfamília é a E e o gene é o 1. CYP2E1.

Muitos estudos trazem uma nomenclatura diferenciada desse sistema, como sistema microssomal P450. O termo Microssomal é devido a essas enzimas serem localizadas na fração microssômica de uma amostra, após uma homogeneização e centrifugação diferencial. O retículo endoplasmático, após passar por esses dois processos, é quebrado em fragmentos muito pequenos que só sedimentam na fração microssômica, depois de uma centrifugação prolongada em alta velocidade, por isso a origem do nome.

Segue abaixo o review de 2013 de Fatma M.A e colaboradores sobre a origem, curiosidades e procedimentos pertinentes a descoberta do sistema citocromal P450.

http://www.msmbb.org.my/apjmbb/html212/212b.pdf

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).

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Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Indução das enzimas citocromais: Existem alguns fármacos que causam a indução desse sistema, como anticonvulsivantes, rifampicina ou o uso crônico de etanol. Os problemas clínicos que podem surgir destes indutores enzimáticos são inúmeros, sendo alguns de extrema seriedade. Gravidez indesejada, rejeição de enxerto (pela falha da terapêutica imunossupressora), convulsões (pela perda da eficácia do anticonvulsivante) e trombose, são alguns dos principais problemas apresentados por essas interações.

Fenobarbital

Rifampicina Griseofulvina

Carbamazepina

Etanol

Oxcarbamazepina

Tabela 1 – Exemplos de fármacos indutores de enzimas do citocromo P450.

Inibição das enzimas citocromais: Da mesma forma que existem fármacos indutores, existem aquelas que inibem o metabolismo hepático, atrapalhando assim o processo metabólico de muitos fármacos (alguns deles bem presentes no cotidiano da clínica). Vários são os exemplos de drogas que inibem enzimas específicas do P450, como por exemplo o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol, metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre outros.

Tais fármacos prejudicam a resposta clínica principalmente de pró-fármacos ou de fármacos que geram metabólitos ativos, pois estes necessitam do metabolismo para ter uma resposta terapêutica apreciável. Um exemplo onde existe uma preocupação clínica relevante é a interação entre o omeprazol e o clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com este antiagregante plaquetário causa a perda da farmacoterapia prescrita. O FDA em 2009 divulgou um aviso informando que a prescrição destes dois medicamentos concomitantemente deve ser evitada pelos profissionais prescritores.

Confira o aviso no site do FDA.

Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento.

Curiosidade: É interessante ressaltar que alguns fármacos possuem estereoseletividade com o metabolismo de certos fármacos. Traduzindo: Existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero S e existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero R. Fato ocorre com a varfarina, onde o metronidazol inibe o isômero S e o omperazol o R da varfarina (efeito menor somente sobre o tempo de protrombina).

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.