Absorção & Distribuição

A farmacocinética estuda a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos no corpo. Para entender esses processos devemos antes saber que os fármacos necessitam atravessar membranas plasmáticas em todas essas fases, logo é crucial o entendimento funcional desta membrana, assim como o sua estrutura. Para revisar, veja a postagem sobre Dinâmica Celular que encontra-se no site.

A maioria das membranas são permeáveis a água. Devido a esta propriedade, a água pode arrastar consigo alguns fármacos que encontram-se dissolvidos. Essa permeabilidade pode ser observada pela difusão ou pelo fluxo resultado das diferenças hidrostáticas ou osmóticas através da membrana celular. Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa de componentes da membrana. No primeiro caso a molécula do fármaco, geralmente, transpassa por difusão passiva (simples ou facilitada) a favor de um gradiente de concentração e devido a sua solubilidade compatível com a membrana plasmática. Esta passagem é diretamente proporcional à amplitude de gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente lipídio:água da substância e à área de superfície celular. Logo o tamanho da molécula do fármaco influência de forma direta o seu transporte transmembranar.

Após alcançar o estado de equilíbrio a sua concentração é a mesma nos dois lados da molécula, porém este fenômeno só acontece quando o fármaco não estiver em seu estado ionizado em um dos lados da membrana, devido ao pH do meio.

  •             pH: A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas presentes tanto na forma não-ionizada como na ionizada. Tais moléculas possuem diferenças significativas no que se refere a lipossolubilidade. Via de regra os fármacos não-ionizados são mais lipossolúveis que fármacos ionizados, porém outros fatores devem ser levados em consideração como tamanho da molécula e estrutura química. Mais detalhes você pode conferir na postagem sobre a Influência do pH.

Fica claro que a sua distribuição transmembranar vai depender da afinidade fármaco-membrana. A distribuição da membrana é determinada pelo seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. Por definição o pKa é o pH no qual metade do fármaco (eletrólito fraco) está ionizado.

  •             Transporte de Membrana Mediado por Carreadores: Embora a difusão passiva seja o principal meio de transporte através da membrana, os mecanismos mediados por carreadores também possuem um papel importantíssimo neste processo. O transporte ativo possui essa nomenclatura devido ao gasto de energia quando o mesmo é utilizado e é contra o gradiente eletroquímico. A expressão difusão facilitada é definida pelo processo de transporte mediado por um carreador (proteína transportadora, por exemplo) sem que haja o gasto de energia, logo o principal movimento da substância que está sendo transportada é a favor de um gradiente eletroquímico. Tais mecanismos podem ser altamente seletos para um determinado grupo de fármacos.

Fonte: http://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2010/06/difusao-facilitada.jpg

 

Uma proteína em específico merece um destaque maior, a chamada glicoproteína – P codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos (MDR1). Age retornando para fora da célula os fármacos que atravessaram a membrana e é uma das principais preocupações na farmacoterapia de antineoplásicos. Estas proteínas estão presentes principalmente nos enterócitos, membranas intestinais, túbulo renal e no endotélio capilar.

Fonte: RUIZ GOMEZ, M. J.; SOUVIRON RODRIGUEZ, A.  y  MARTINEZ MORILLO, M.. La glicoproteína-P una bomba de membrana que representa una barrera a la quimioterapia de los pacientes con cáncer. An. Med. Interna (Madrid) [online]. 2002, vol.19, n.9, pp. 49-57. ISSN 0212-7199.  http://dx.doi.org/10.4321/S0212-71992002000900011.

 

Absorção:

 A absorção descreve a taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão com o que isso ocorre. Schellack, descreve a farmacocinética como a vertente da farmacologia que estuda “o que o corpo faz com o fármaco”, uma analogia brilhante para a didática do conteúdo. Sendo assim, a absorção é o primeiro passo para a ação do fármaco no organismo.

Um parâmetro muito importante quando se fala de farmacocinética é a biodisponibilidade. Ela é descrita como sendo a fração do fármaco que consegue alcançar a circulação sistêmica a partir de sua via de administração. Logo a via de administração é um fator crucial para o sucesso da terapêutica.

Via Oral: A absorção a partir do trato digestivo é regulada por diversos fatores como: área de superfície de absorção, fluxo sanguíneo local, estado físico do fármaco (solução, drágea, comprimido, etc), sua solubilidade em água e concentração no local de absorção. Como a maior parte da absorção dos fármacos é feita a partir de processos passivos, ou seja, a favor de um gradiente eletroquímico, quanto mais lipossolúvel um fármaco for mais rapidamente ele será absorvido.

Por esta via o fármaco irá encontrar diversas dificuldades nos mais variados compartimentos antes de alcançar a circulação sistêmica. Temos como primeiro exemplo o estômago com concentrações apreciáveis de ácido clorídrico e outras enzimas como pepsina, originadas do pepsinogênio secretado. Ao passar pelo estômago o fármaco cairá no intestino, sofrendo ações metabólicas de um pH mais elevado e de enzimas intestinais. Existem, também, bactérias que biotransformam, ali mesmo, boa parte de seus componentes. Com o intestino bem perfundido de sangue, o fármaco chega finalmente ao sistema portal hepático. No fígado ele vai encontrar os hepatócitos e o sistema microssomal P450 (conhecido por ser um dos principais focos de biotransformação do corpo) para então alcançar a veia cava inferior e chegar ao coração. Nesse processo podemos notar que o fármaco necessita superar várias dificuldades antes de chegar a circulação, porém, mesmo assim, a via oral é a principal via utilizada para administração de fármacos. Por que?

Porque além do ato de deglutir ser natural, na grande maioria das vezes o paciente não necessita de ajuda de um profissional capacitado para administrar o fármaco. Fora isso, os farmacologistas e desenvolvedores farmacotecnólogos conseguem uma biodisponibilidade notória com as mais diversas apresentações farmacêuticas do mercado. Comprimidos revestidos, de ação prolongada, orodispersíveis, dentre outros, são respostas dos estudiosos a todos esses entraves impostos pelo corpo. Sendo assim, é possível “driblar” esses obstáculos e ter uma boa resposta terapêutica. Sem contar que não são todos os fármacos que sofrem todos esses processos. Para entender um pouco mais sobre as peculiaridades das Vias de Administração recomendo a leitura da postagem passada.

Distribuição:

O fármaco após ser absorvido será distribuído pelo corpo através do sistema eficiente de bombeamento que o coração proporciona. Ele pode ser encontrado de duas formas na circulação: livre ou ligado a uma proteína plasmática.

            – O que seria essa proteína plasmática?

Quando o fármaco entra na circulação sistêmica, ele vai encontrar certas proteínas com perfeita afinidade por eles. Como principais exemplos podemos citar a α1 – glicoproteína ácida e a Albumina (que possui uma concentração de 4g / 100 ml (cerca 0,6 mmol / l de sangue). Enquanto o fármaco estiver ligado a uma proteína plasmática ele torna-se “inativo” devido a não especificidade com o alvo molecular, logo, podemos concluir que apenas a fração livre possui atividade farmacológica. Vale ressaltar que a albumina tem maior afinidade por fármacos ácidos (como o ácido acetilsalicílico) e a α1 – glicoproteína ácida por fármacos básicos. É sabido que a albumina também carreia certos fármacos básicos, porém em menor quantidade no que comparado a gama de fármacos ácido que a mesma transporta. Doenças como câncer, artrite e doença de Crohn aumentam os níveis plasmáticos da α1 – glicoproteína ácida, podendo-se esperar, em termos clínicos, alterações no tempo de resposta da atividade farmacológica de fármacos básicos.

Fonte: http://drugdiscovery.com/upimages/1373879497_albumin.jpg

Os fármacos podem ser encontrados na forma ionizada e não-ionizada no plasma, dependendo do pKa deles. Certas áreas do corpo possuem variações grandes de pH, fato este que causa o chamado aprisionamento iônico. Isso explica alguns mecanismos de ação de fármacos, como por exemplo, o da Cloroquina. É de conhecimento científico que este fármaco possui atividade contra o agente causador da malária, agindo no processo digestivo da hemoglobina do mesmo. A cloroquina tem caráter básico, ao penetrar no parasita, ela adentra o vacúolo digestivo de meio ácido, acumulando-se ali, devido ao aprisionamento iônico. Com isso ela altera o processo de digestão da hemoglobina (fator crucial para a sobrevivência do parasita).

Os fármacos, dependendo do seu coeficiente de partição, podem ligar-se a certos tecidos do corpo e formar reservatórios. O Tiopental é um exemplo clássico. Fármaco de ação ultracurta, barbitúrico não seletivo, possui efeitos que começam a aparecer após 30 ~ 40 segundos da administração endovenosa. Distribui-se por todo o corpo se acumulando no tecido adiposo devido a sua alta lipossolubilidade. Em uma única administração não causa maiores problemas (em doses posológicas), porém se administrado várias vezes pode trazer sedação excessiva devido à liberação gradativa do fármaco armazenado.

Outro exemplo são alguns antibióticos que, devido a afinidade por cátions di e tri valentes, criam reservatórios nos ossos. As tetraciclinas são exemplo neste caso, assim como os metais pesados que podem acumular-se nos ossos por adsorção na superfície dos cristais ósseos e finalmente pela incorporação do arcabouço do cristal.

A Redistribuição também é uma característica importante na cinética da distribuição. Quando este fenômeno ocorre a ação do fármaco começa a ser diminuída, pois boa parte da fração que está fazendo efeito no sítio alvo será realocada para outras partes do corpo. Isso ocorre devido ao fator equilíbrio. É de conhecimento comum que os fármacos, assim como várias outras substâncias, ao adentrar o nosso corpo tendem a manter um equilíbrio em termos de concentração. Admitindo-se o equilíbrio, a concentração de um fármaco tende ser a mesma do lado interno e externo da membrana plasmática. Sendo assim, a medida que o fármaco alcança a circulação sistêmica ele vai tentar manter o equilíbrio entre a fração livre e ligada.

            Acompanhe:

– A fração ligada a proteína plasmática, devido ao tamanho do complexo fármaco-proteína e outros fatores, não é metabolizada, sendo assim, a fração do fármaco que sofre biotranformação é a livre. Com a diminuição da fração livre (biotransformada) vai ocorrer a liberação da fração ligada do fármaco para a circulação sanguínea, visando o equilíbrio entre as frações ligada e livre. Por este motivo que alguns autores definem a fração ligada como reservatório circulante.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.