Metabolismo

O metabolismo é uma das formas que o corpo humano desenvolveu para eliminar certas substâncias estranhas (xenobióticos) do organismo. Ao longo dos anos o homem entrou em contato com diversas dessas substâncias e algumas muito tóxicas, sendo necessária a criação de um complexo enzimático de eliminação. O resultado dessas eras de evolução são enzimas específicas distribuídas por todo o corpo que ajudam na eliminação e na biotransformação de substratos nocivos (ou não) para nós. Os fármacos são metabolizados em várias partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, porém é no fígado onde encontram-se o grupo de isoenzimas responsáveis por boa parte do metabolismo farmacológico: o Sistema Citocromal (Mono-Oxigenase) P450.

Conhecido por vários nomes, o citocromo P450 foi descoberto por Martin Klingenberg e David Garfinkel em 1958. O termo enzimas P450 é usado para descrever as enzimas codificadas pelo citocromo P450, que derivam o nome da descoberta do pigmento (P) microssomal hepático. Rang & Dale afirmam ainda, que estas enzimas possuem propriedades espectrais únicas e que suas formas reduzidas se combinam com monóxido de carbono para formar um produto rosa, com picos de absorbância próximos a 450 nm. A nomenclatura das enzimas do sistema P450 é iniciada com CYP (CYtochrome P450) seguido de um conjunto de letras e números como CYP2E1. Neste caso podemos ler esta enzima como:

Enzima citocromal (devido ao CYP), onde a família é a 2, a subfamília é a E e o gene é o 1. CYP2E1.

Muitos estudos trazem uma nomenclatura diferenciada desse sistema, como sistema microssomal P450. O termo Microssomal é devido a essas enzimas serem localizadas na fração microssômica de uma amostra, após uma homogeneização e centrifugação diferencial. O retículo endoplasmático, após passar por esses dois processos, é quebrado em fragmentos muito pequenos que só sedimentam na fração microssômica, depois de uma centrifugação prolongada em alta velocidade, por isso a origem do nome.

Segue abaixo o review de 2013 de Fatma M.A e colaboradores sobre a origem, curiosidades e procedimentos pertinentes a descoberta do sistema citocromal P450.

http://www.msmbb.org.my/apjmbb/html212/212b.pdf

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).

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Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Indução das enzimas citocromais: Existem alguns fármacos que causam a indução desse sistema, como anticonvulsivantes, rifampicina ou o uso crônico de etanol. Os problemas clínicos que podem surgir destes indutores enzimáticos são inúmeros, sendo alguns de extrema seriedade. Gravidez indesejada, rejeição de enxerto (pela falha da terapêutica imunossupressora), convulsões (pela perda da eficácia do anticonvulsivante) e trombose, são alguns dos principais problemas apresentados por essas interações.

Fenobarbital

Rifampicina Griseofulvina

Carbamazepina

Etanol

Oxcarbamazepina

Tabela 1 – Exemplos de fármacos indutores de enzimas do citocromo P450.

Inibição das enzimas citocromais: Da mesma forma que existem fármacos indutores, existem aquelas que inibem o metabolismo hepático, atrapalhando assim o processo metabólico de muitos fármacos (alguns deles bem presentes no cotidiano da clínica). Vários são os exemplos de drogas que inibem enzimas específicas do P450, como por exemplo o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol, metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre outros.

Tais fármacos prejudicam a resposta clínica principalmente de pró-fármacos ou de fármacos que geram metabólitos ativos, pois estes necessitam do metabolismo para ter uma resposta terapêutica apreciável. Um exemplo onde existe uma preocupação clínica relevante é a interação entre o omeprazol e o clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com este antiagregante plaquetário causa a perda da farmacoterapia prescrita. O FDA em 2009 divulgou um aviso informando que a prescrição destes dois medicamentos concomitantemente deve ser evitada pelos profissionais prescritores.

Confira o aviso no site do FDA.

Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento.

Curiosidade: É interessante ressaltar que alguns fármacos possuem estereoseletividade com o metabolismo de certos fármacos. Traduzindo: Existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero S e existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero R. Fato ocorre com a varfarina, onde o metronidazol inibe o isômero S e o omperazol o R da varfarina (efeito menor somente sobre o tempo de protrombina).

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.