Homens vs. Mulheres – Diferenças na Farmacocinética

Muitos acadêmicos tendem a se perguntar de forma repetitiva “quais as diferenças entre homens e mulheres no quesito Farmacocinética?”

O artigo de 2014, intitulado “Gender Differences in Pharmacokinetics” da autora Teresa Chu, publicado pela U.S. Pharmacist aponta algumas diferenças entre os mesmos e é sobre esse tema o assunto de hoje.

É sabido que cobaias masculinas são preferíveis em testes clínicos devido a estabilidade hormonal apresentada por machos frente as fêmeas, podendo ser visualizado de maneira mais clara, ou seja, com menos interferência hormonal, os resultados que a droga em teste pode apresentar. Porém muitos pesquisadores questionam esta exclusividade devido a falta de resultados destas drogas no público feminino, que possui diferenças fisiológicas concretas mas não possui dados que possam ser utilizados na posologia e forma de tratamento individualizada deste gênero.

Existem outros pontos importantes que podemos citar no quesito diferença entre os gêneros, temos por exemplo, o metabolismo de fase 1 e 2 que são bem distintos entre homens e mulheres. Várias enzimas do CYP450 (com destaque para as responsáveis pela fase 1) possuem atividade gênero-dependente. Grande parte das enzimas responsáveis pela fase 2 possuem maior atividade no homem do que na mulher.

(Estudos mostram que tais padrões podem ser alterados frente a gravidez e com uso de contraceptivos orais).

Como exemplo prático, temos que o FDA aprovou doses menores de Zolpidem para mulheres com base em 14 estudos contendo avaliações sistemáticas sobre o uso do droga, demonstrando que mulheres possuem maior suscetibilidade ao medicamento do que os homens. Este efeito, segundo os estudos, se dá devido ao clearance de Zolpidem ser mais demorado na mulher do que no homem, o que acaba por ocasionar um prolongamento do efeito por horas.

O artigo afirma que existem diferenças de entre os gêneros nas quatro clássicas etapas que definem a farmacocinética, onde o maior índice de diferenças encontra-se no metabolismo, acredita-se.

Na tabela abaixo, retirada do artigo em questão, é expresso alguns exemplos de enzimas frente suas atividades em cada gênero, confira:

Como mostra a tabela acima, a CYP1A2 (enzima primária no metabolismo de drogas como a Olanzapina e a Clozapina) mostra-se com uma atividade maior nos homens, logo o clearance destas drogas antipsicóticas é mais acelerado em homens que nas mulheres. As mulheres possuem uma reposta melhor a estes tipos de medicamentos, isto se dá, devido ao metabolismo ser mais demorado e as formas ativas dos medicamentos passarem mais tempo no organismo. Porém, como a presença do fármaco é mais demorada no organismo, elas sofrem com efeitos secundários não tão comuns nos homens.

Outro ponto importante a ser salientado é que a maioria das enzimas responsáveis pela fase 2 metabólica, como já falado anteriormente, encontram-se em maior atividade nos homens do que nas mulheres, veja a tabela abaixo:

(Tabela extraída do artigo supracitado)

Nas outras fases farmacocinéticas também podemos notar certas discrepâncias entre os gêneros humanos. Temos, por exemplo, que as mulheres absorvem o álcool de forma mais rápida e eficaz devido a baixa atividade (quando comparada com o homem) da enzima álcool desidrogenase, responsável pela oxidação do álcool. Sendo assim, as mulheres possuem um pico de concentração plasmática de álcool mais elevado, em termos de velocidade, quando comparamos com a absorção dos homens.

Comparado com os homens as mulheres possuem uma porcentagem maior de gordura corpórea e menor concentração de água corpórea o que pode afetar diretamente o volume de distribuição de certas drogas. Temos que para drogas lipofílicas como opióides e benzodiazepínicos o volume de distribuição é usualmente maior em mulheres, devido a tais drogas se acumularem no tecido adiposo por possuirem maior afinidade pelo mesmo.

Tanto o  volume de sangue renal como a taxa de filtração glomerular são mais elevadas nos homens do que nas mulheres. Logo, as mulheres apresentam uma redução do clearance de drogas que são ativamente eliminadas pelo rim. Como por exemplo: Digoxina, Metotrexato, Gabapentina e Pregabalina.

Existem vários outros parâmetros que podem ser listados que corroboram com a temática acima. Com este acervo de informações na literatura podemos caminhar, cada vez mais, para o uso cabal de uma dose individualizada. De forma ímpar e selecionada, podemos garantir a saúde do nosso paciente como ele merece.


Excreção

Chegamos ao final da farmacocinética. Espero que minhas postagens tenham ajudado você a entender melhor certos assuntos sobre o tema. A postagem de hoje vai abordar a excreção de fármacos focando o sistema renal. Vale ressaltar que para um melhor entendimento deste tópico é interessante o conhecimento prévio da fisiologia renal e hepática. Recomendo o estudo pela última edição publicada do autor Guyton.

O rim é o principal órgão responsável pela eliminação de fármacos e substâncias do nosso corpo. Existem três processos basais que definem este processo: a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em um recém-nascido, o rim inicia sua função de forma tímida e amadurece rapidamente nos primeiros meses/anos, ao passo que após determinada idade ele perde cerca 1% de sua funcionalidade anualmente. Partindo disso, fica claro que um paciente idoso pode ter níveis sérios de comprometimento renal, o que explica a atenção maior que devemos ter frente a este tipo de paciente.

Segundo a tradução da sétima edição dos autores Rang & Dale, as células hepáticas transportam várias substâncias e fármacos do plasma para a bile, utilizando mecanismos de transporte similares aos encontrados no túbulo renal, como os OCT (transportadores de cátions), OAT (transportadores de ânions) e a glicoproteína-P.

Vários conjugados de fármacos e outras substâncias hidrofílicas são concentrados na bile. Fármacos conjugados com o glicuronídeo, por exemplo, ao chegar na luz intestinal, oriundos da vesícula biliar,  sofrem hidrólise liberando o fármaco ativo na sua forma original, sem o conjugado. Tal fármaco é reabsorvido pelo intestino, dando recomeço ao ciclo conhecido como êntero-hepático. Vários medicamentos, como alguns anticoncepcionais e a morfina, utilizam este ciclo em seus parâmetros farmacocinéticos, pois o ciclo cria uma espécie de “reservatório circulante” podendo representar até 20% do total do fármaco presente no organismo.

Na intoxicação por mercúrio, por exemplo, é administrado uma enzima por via oral que tem como objetivo se ligar ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo que ele seja reabsorvido a nível intestinal, reduzindo assim sua toxicidade e permanência no organismo. Outro fármaco de importância clínica neste tópico é a ezetimiba, representante de uma nova classe de fármacos responsáveis pela diminuição do colesterol. Aparentemente possui como mecanismo de ação a interação com o sistema de transporte dos esteróis, impedindo assim que o colesterol livre seja transportado para o interior das células. O FDA possui um revisão sobre um medicamento a base deste fármaco, caso você tenha curiosidade sobre o tema você pode acessar este link e entender um pouco mais sobre esta classe medicamentosa.

Eliminação Renal de Fármacos

Os rins possuem parâmetros de eliminação diferentes dependendo do composto em questão. Quando um fármaco muito lipossolúvel passa pela filtração glomerular ele é reabsorvido a nível do túbulo renal devido a sua característica lipofílica, logo ele atravessa de volta para a corrente sanguínea e continua fazendo seu efeito. Por isso o fígado é um órgão tão importante, pois é graças a ele que vários fármacos lipossolúveis deixam o organismo na forma iônica ou conjugada. Rang faz o seguinte comentário: “Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, até o diazepam, que é depurado de modo extremamente lento”. Por isso é muito importante ter conhecimento das características farmacocinéticas do fármaco assim como estruturais, pois é devido a esses dados, também, que podemos prever o tempo que o fármaco vai passar no nosso organismo além das possibilidades de toxicidade.

 A quantidade de fármaco que chega nos túbulos renais depende da filtração glomerular. O fármaco para ser filtrado necessita estar na sua forma livre, pois a fração ligada a proteína plasmática (albumina, glicoproteína ácida, outras) é muito grande para passar pela “peneira” renal, logo quando esta fração chega no rim ela não é filtrada. Os capilares glomerulares permitem apenas que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 Da se difundam para o filtrado glomerular, afirma Rang.

Dado: A albumina possui um peso molecular de aproximadamente 68.000 Da.

No túbulo renal a secreção tubular ativa pode aumentar a quantidade de fármaco na luz do mesmo devido a presença de transportadores como a Glicoproteína – P (codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos – MDR1, do inglês: Multiple Drug Resistence) e a Proteína tipo 2 associada a multiresistência aos fármacos (MRP2), ambos da família ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores. Localizados na membrana da borda escovada apical, eles são responsáveis pela secreção de ânions e metabólitos conjugados. Já os transportadores carreadores de solutos (Solute Carrier), que são mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secreção das bases orgânicas. Segundo Goodman, em sua décima segunda edição, os transportadores de membrana que estão localizados em predominância no túbulo renal distal, também são responsáveis por toda a reabsorção ativa do fármaco oriundo do lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica.

Um dado importante: Nos túbulos proximais e distais as formas não ionizadas dos fármacos (bases ou ácidos fracos, via de regra) são reabsorvidos passivamente. Goodman afirma que o gradiente de concentração retrógrada é gerada pela reabsorção de sódio e água dentre outros íons inorgânicos. As células tubulares são menos permeáveis as formas iônicas dos fármacos, logo o pH local é que vai definir a reabsorção passiva dessas substâncias, pois dependendo do valor dele (pH) o fármaco vai encontrar-se na forma ionizada ou não. Em outras palavras, quando a urina tubular estiver com pH ácido os fármacos básicos estarão em sua forma ionizada, logo serão mais facilmente excretados. Da mesma forma irá ocorrer com um fármaco ácido em um pH básico nos túbulos.

 Clinicamente falando, o emprego da prática de alcalinização ou acidificação da urina tubular é muito importante na eliminação de fármacos em casos de intoxicação. Fármacos como os salicilatos, são mais facilmente excretados quando ocorre um aumento do pH tubular. O aumento do pH de 6,8 para 8,0 reduz a fração do fármaco não ionizado de 1% para 0,04%.

 

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

FDA Access Data: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/


Glicoproteína P – Uma revisão

Para você que não está acompanhando o site semanalmente  o assunto está girando em torno das primeiras fases da farmacocinética, logo se você conheceu o site agora eu recomendo a leitura das duas últimas postagens: Absorção & Distribuição e Metabolismo antes de começar esta.


Um dos maiores problemas em certas farmacoterapias é a instalação de uma resistência frente a medicação prescrita. O gene MDR1, quando expressado em células de mamíferos, é responsável pela codificação da glicoproteína – P (P-GP), que por sua vez, é a responsável pela resistência a uma série de fármacos.

Ela é um transportador do tipo ABC (ATP-binding cassete) e, ao contrário da outra grande família de transportadores os SLC (Solute Carrier), a P-GP necessita de ATP para funcionar, logo trata-se de uma bomba de efluxo.

Paula C. Huber e colaboradores na introdução do artigo intitulado “Glicoproteína – P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura – atividade de moduladores” trazem o seguinte parágrafo:

“Um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia no tratamento de alguns tipos de neoplasias é o desenvolvimento, por parte das células tumorais, do fenômeno de resistência aos fármacos utilizados, não havendo resposta ao tratamento em cerca de 90% dos casos de câncer metastático. A resistência à quimioterapia é responsável pelo insucesso no tratamento. São reconhecidos dois tipos de resistência: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia)”

O artigo traz informações sobre como a resistência é instalada, a estrutura e base molecular de interação com substratos, dentre outros fatores importantes.

Um outro artigo publicado na Nature, traz essas informações e algumas tantas outras. Intitulado “P-glycoprotein: from genomics to mechanism“, da autoria de Suresh V Ambudkar, o artigo é um dossiê completo sobre o assunto, abordando temas clínicos e farmacológicos. Mesmo sendo de 2003 o artigo possui uma estrutura bem atual e dinâmica, vale a pena a leitura.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

 


Metabolismo

O metabolismo é uma das formas que o corpo humano desenvolveu para eliminar certas substâncias estranhas (xenobióticos) do organismo. Ao longo dos anos o homem entrou em contato com diversas dessas substâncias e algumas muito tóxicas, sendo necessária a criação de um complexo enzimático de eliminação. O resultado dessas eras de evolução são enzimas específicas distribuídas por todo o corpo que ajudam na eliminação e na biotransformação de substratos nocivos (ou não) para nós. Os fármacos são metabolizados em várias partes do corpo, como pulmões, plasma e intestino, porém é no fígado onde encontram-se o grupo de isoenzimas responsáveis por boa parte do metabolismo farmacológico: o Sistema Citocromal (Mono-Oxigenase) P450.

Conhecido por vários nomes, o citocromo P450 foi descoberto por Martin Klingenberg e David Garfinkel em 1958. O termo enzimas P450 é usado para descrever as enzimas codificadas pelo citocromo P450, que derivam o nome da descoberta do pigmento (P) microssomal hepático. Rang & Dale afirmam ainda, que estas enzimas possuem propriedades espectrais únicas e que suas formas reduzidas se combinam com monóxido de carbono para formar um produto rosa, com picos de absorbância próximos a 450 nm. A nomenclatura das enzimas do sistema P450 é iniciada com CYP (CYtochrome P450) seguido de um conjunto de letras e números como CYP2E1. Neste caso podemos ler esta enzima como:

Enzima citocromal (devido ao CYP), onde a família é a 2, a subfamília é a E e o gene é o 1. CYP2E1.

Muitos estudos trazem uma nomenclatura diferenciada desse sistema, como sistema microssomal P450. O termo Microssomal é devido a essas enzimas serem localizadas na fração microssômica de uma amostra, após uma homogeneização e centrifugação diferencial. O retículo endoplasmático, após passar por esses dois processos, é quebrado em fragmentos muito pequenos que só sedimentam na fração microssômica, depois de uma centrifugação prolongada em alta velocidade, por isso a origem do nome.

Segue abaixo o review de 2013 de Fatma M.A e colaboradores sobre a origem, curiosidades e procedimentos pertinentes a descoberta do sistema citocromal P450.

http://www.msmbb.org.my/apjmbb/html212/212b.pdf

As enzimas P450 realizam dois principais tipos reações no metabolismo de fármacos: reações de catabolismo e anabolismo, e são separadas por fases.

Fase 1: As reações de fase 1 são realizadas principalmente no fígado e são ditas catabólicas (por exemplo: hidrólise, oxidação e redução). Têm por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais na molécula do fármaco, tendo como resultado, um metabólito mais polar, mais hidrossolúvel e mais fácil de ser excretado, além de servir como alvo para a conjugação feita nas reações de fase 2. O objetivo dessa fase é facilitar a eliminação do fármaco, porém algumas vezes, paradoxalmente, o metabólito torna-se mais ativo que o fármaco original. Como esta fase ocorre no interior do hepatócito (retículo endoplasmático liso) o fármaco necessita penetrar pela membrana plasmática para então ser metabolizado, logo, ele necessita ser lipossolúvel o bastante para transpor a membrana ou ter ajuda de um carreador. (Mais informações sobre a membrana celular você encontra na postagem passada sobre Dinâmica Celular).

Fase 2: As reações de fase 2 já são anabólicas e envolvem a conjugação com outros componentes, tornando, via de regra, os metabólitos em compostos inativos. Porém, assim como nas reações de fase 1, existem alguns produtos das reações de fase 2 que continuam ativos, mesmo depois da conjugação. É o caso da morfina-6-glicuronideo, um metabólito ativo da morfina que está sendo desenvolvido em laboratório como um agente anestésico. Esse agente promete (em uma administração aguda) induzir menos efeitos adversos como náuseas e vômitos no comparado ao fármaco original. Rang & Dale colocam que quando a molécula do fármaco possui um “gancho” específico (como uma hidroxila, grupamento tiol ou amino) ou é produto resultante da reação de fase 1 ela é predisposta a uma conjugação. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o glicuronil, sulfato, metil e acetil. A formação do glicuronil é derivado de um componente de alta energia a uridina difosfato do ácido glicurônico (UDP-α-glicuronídeo). Deste componente a UDP-glicuronil-transferase transfere o grupamento glicuronil para o fármaco em questão fazendo a ligação com um átomo rico em elétrons (como N, O ou S), formando uma ligação amida, éster ou tiol. A UDP-glicuronil-transferase possui uma vasta gama de substratos tanto exógenos (como fármacos) e endógenos (como a bilirrubina e os corticoides suprarrenais).

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Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Indução das enzimas citocromais: Existem alguns fármacos que causam a indução desse sistema, como anticonvulsivantes, rifampicina ou o uso crônico de etanol. Os problemas clínicos que podem surgir destes indutores enzimáticos são inúmeros, sendo alguns de extrema seriedade. Gravidez indesejada, rejeição de enxerto (pela falha da terapêutica imunossupressora), convulsões (pela perda da eficácia do anticonvulsivante) e trombose, são alguns dos principais problemas apresentados por essas interações.

Fenobarbital

Rifampicina Griseofulvina

Carbamazepina

Etanol

Oxcarbamazepina

Tabela 1 – Exemplos de fármacos indutores de enzimas do citocromo P450.

Inibição das enzimas citocromais: Da mesma forma que existem fármacos indutores, existem aquelas que inibem o metabolismo hepático, atrapalhando assim o processo metabólico de muitos fármacos (alguns deles bem presentes no cotidiano da clínica). Vários são os exemplos de drogas que inibem enzimas específicas do P450, como por exemplo o cetoconazol, omeprazol, cloranfenicol, metronidazol, cimetidina, ciprofloxacino, dentre outros.

Tais fármacos prejudicam a resposta clínica principalmente de pró-fármacos ou de fármacos que geram metabólitos ativos, pois estes necessitam do metabolismo para ter uma resposta terapêutica apreciável. Um exemplo onde existe uma preocupação clínica relevante é a interação entre o omeprazol e o clopidogrel. O omeprazol inibe a enzima CYP2C19 que é responsável pelo metabolismo do clopidrogel na sua forma ativa, logo o uso do omeprazol com este antiagregante plaquetário causa a perda da farmacoterapia prescrita. O FDA em 2009 divulgou um aviso informando que a prescrição destes dois medicamentos concomitantemente deve ser evitada pelos profissionais prescritores.

Confira o aviso no site do FDA.

Segundo Rang & Dale (2011), outro ponto importante é o caso do dissulfiram que inibe a aldeído desidrogenase para produzir a reação de intolerância ao etanol. Existem fármacos, como o metronidazol, que também inibem a enzima aldeído desidrogenase, logo é importante que o clínico, ao prescrever este medicamento, informe ao paciente que o uso de álcool durante o tratamento com este antibiótico pode trazer sérias complicações. É importante lembrar também que o profissional responsável pela dispensação realize a atenção farmacêutica ressaltando este dado, garantindo assim a qualidade do tratamento.

Curiosidade: É interessante ressaltar que alguns fármacos possuem estereoseletividade com o metabolismo de certos fármacos. Traduzindo: Existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero S e existem fármacos que inibem o metabolismo do isômero R. Fato ocorre com a varfarina, onde o metronidazol inibe o isômero S e o omperazol o R da varfarina (efeito menor somente sobre o tempo de protrombina).

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

Absorção & Distribuição

A farmacocinética estuda a absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos fármacos no corpo. Para entender esses processos devemos antes saber que os fármacos necessitam atravessar membranas plasmáticas em todas essas fases, logo é crucial o entendimento funcional desta membrana, assim como o sua estrutura. Para revisar, veja a postagem sobre Dinâmica Celular que encontra-se no site.

A maioria das membranas são permeáveis a água. Devido a esta propriedade, a água pode arrastar consigo alguns fármacos que encontram-se dissolvidos. Essa permeabilidade pode ser observada pela difusão ou pelo fluxo resultado das diferenças hidrostáticas ou osmóticas através da membrana celular. Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa de componentes da membrana. No primeiro caso a molécula do fármaco, geralmente, transpassa por difusão passiva (simples ou facilitada) a favor de um gradiente de concentração e devido a sua solubilidade compatível com a membrana plasmática. Esta passagem é diretamente proporcional à amplitude de gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente lipídio:água da substância e à área de superfície celular. Logo o tamanho da molécula do fármaco influência de forma direta o seu transporte transmembranar.

Após alcançar o estado de equilíbrio a sua concentração é a mesma nos dois lados da molécula, porém este fenômeno só acontece quando o fármaco não estiver em seu estado ionizado em um dos lados da membrana, devido ao pH do meio.

  •             pH: A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas presentes tanto na forma não-ionizada como na ionizada. Tais moléculas possuem diferenças significativas no que se refere a lipossolubilidade. Via de regra os fármacos não-ionizados são mais lipossolúveis que fármacos ionizados, porém outros fatores devem ser levados em consideração como tamanho da molécula e estrutura química. Mais detalhes você pode conferir na postagem sobre a Influência do pH.

Fica claro que a sua distribuição transmembranar vai depender da afinidade fármaco-membrana. A distribuição da membrana é determinada pelo seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. Por definição o pKa é o pH no qual metade do fármaco (eletrólito fraco) está ionizado.

  •             Transporte de Membrana Mediado por Carreadores: Embora a difusão passiva seja o principal meio de transporte através da membrana, os mecanismos mediados por carreadores também possuem um papel importantíssimo neste processo. O transporte ativo possui essa nomenclatura devido ao gasto de energia quando o mesmo é utilizado e é contra o gradiente eletroquímico. A expressão difusão facilitada é definida pelo processo de transporte mediado por um carreador (proteína transportadora, por exemplo) sem que haja o gasto de energia, logo o principal movimento da substância que está sendo transportada é a favor de um gradiente eletroquímico. Tais mecanismos podem ser altamente seletos para um determinado grupo de fármacos.

Fonte: http://www.infoescola.com/wp-content/uploads/2010/06/difusao-facilitada.jpg

 

Uma proteína em específico merece um destaque maior, a chamada glicoproteína – P codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos (MDR1). Age retornando para fora da célula os fármacos que atravessaram a membrana e é uma das principais preocupações na farmacoterapia de antineoplásicos. Estas proteínas estão presentes principalmente nos enterócitos, membranas intestinais, túbulo renal e no endotélio capilar.

Fonte: RUIZ GOMEZ, M. J.; SOUVIRON RODRIGUEZ, A.  y  MARTINEZ MORILLO, M.. La glicoproteína-P una bomba de membrana que representa una barrera a la quimioterapia de los pacientes con cáncer. An. Med. Interna (Madrid) [online]. 2002, vol.19, n.9, pp. 49-57. ISSN 0212-7199.  http://dx.doi.org/10.4321/S0212-71992002000900011.

 

Absorção:

 A absorção descreve a taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão com o que isso ocorre. Schellack, descreve a farmacocinética como a vertente da farmacologia que estuda “o que o corpo faz com o fármaco”, uma analogia brilhante para a didática do conteúdo. Sendo assim, a absorção é o primeiro passo para a ação do fármaco no organismo.

Um parâmetro muito importante quando se fala de farmacocinética é a biodisponibilidade. Ela é descrita como sendo a fração do fármaco que consegue alcançar a circulação sistêmica a partir de sua via de administração. Logo a via de administração é um fator crucial para o sucesso da terapêutica.

Via Oral: A absorção a partir do trato digestivo é regulada por diversos fatores como: área de superfície de absorção, fluxo sanguíneo local, estado físico do fármaco (solução, drágea, comprimido, etc), sua solubilidade em água e concentração no local de absorção. Como a maior parte da absorção dos fármacos é feita a partir de processos passivos, ou seja, a favor de um gradiente eletroquímico, quanto mais lipossolúvel um fármaco for mais rapidamente ele será absorvido.

Por esta via o fármaco irá encontrar diversas dificuldades nos mais variados compartimentos antes de alcançar a circulação sistêmica. Temos como primeiro exemplo o estômago com concentrações apreciáveis de ácido clorídrico e outras enzimas como pepsina, originadas do pepsinogênio secretado. Ao passar pelo estômago o fármaco cairá no intestino, sofrendo ações metabólicas de um pH mais elevado e de enzimas intestinais. Existem, também, bactérias que biotransformam, ali mesmo, boa parte de seus componentes. Com o intestino bem perfundido de sangue, o fármaco chega finalmente ao sistema portal hepático. No fígado ele vai encontrar os hepatócitos e o sistema microssomal P450 (conhecido por ser um dos principais focos de biotransformação do corpo) para então alcançar a veia cava inferior e chegar ao coração. Nesse processo podemos notar que o fármaco necessita superar várias dificuldades antes de chegar a circulação, porém, mesmo assim, a via oral é a principal via utilizada para administração de fármacos. Por que?

Porque além do ato de deglutir ser natural, na grande maioria das vezes o paciente não necessita de ajuda de um profissional capacitado para administrar o fármaco. Fora isso, os farmacologistas e desenvolvedores farmacotecnólogos conseguem uma biodisponibilidade notória com as mais diversas apresentações farmacêuticas do mercado. Comprimidos revestidos, de ação prolongada, orodispersíveis, dentre outros, são respostas dos estudiosos a todos esses entraves impostos pelo corpo. Sendo assim, é possível “driblar” esses obstáculos e ter uma boa resposta terapêutica. Sem contar que não são todos os fármacos que sofrem todos esses processos. Para entender um pouco mais sobre as peculiaridades das Vias de Administração recomendo a leitura da postagem passada.

Distribuição:

O fármaco após ser absorvido será distribuído pelo corpo através do sistema eficiente de bombeamento que o coração proporciona. Ele pode ser encontrado de duas formas na circulação: livre ou ligado a uma proteína plasmática.

            – O que seria essa proteína plasmática?

Quando o fármaco entra na circulação sistêmica, ele vai encontrar certas proteínas com perfeita afinidade por eles. Como principais exemplos podemos citar a α1 – glicoproteína ácida e a Albumina (que possui uma concentração de 4g / 100 ml (cerca 0,6 mmol / l de sangue). Enquanto o fármaco estiver ligado a uma proteína plasmática ele torna-se “inativo” devido a não especificidade com o alvo molecular, logo, podemos concluir que apenas a fração livre possui atividade farmacológica. Vale ressaltar que a albumina tem maior afinidade por fármacos ácidos (como o ácido acetilsalicílico) e a α1 – glicoproteína ácida por fármacos básicos. É sabido que a albumina também carreia certos fármacos básicos, porém em menor quantidade no que comparado a gama de fármacos ácido que a mesma transporta. Doenças como câncer, artrite e doença de Crohn aumentam os níveis plasmáticos da α1 – glicoproteína ácida, podendo-se esperar, em termos clínicos, alterações no tempo de resposta da atividade farmacológica de fármacos básicos.

Fonte: http://drugdiscovery.com/upimages/1373879497_albumin.jpg

Os fármacos podem ser encontrados na forma ionizada e não-ionizada no plasma, dependendo do pKa deles. Certas áreas do corpo possuem variações grandes de pH, fato este que causa o chamado aprisionamento iônico. Isso explica alguns mecanismos de ação de fármacos, como por exemplo, o da Cloroquina. É de conhecimento científico que este fármaco possui atividade contra o agente causador da malária, agindo no processo digestivo da hemoglobina do mesmo. A cloroquina tem caráter básico, ao penetrar no parasita, ela adentra o vacúolo digestivo de meio ácido, acumulando-se ali, devido ao aprisionamento iônico. Com isso ela altera o processo de digestão da hemoglobina (fator crucial para a sobrevivência do parasita).

Os fármacos, dependendo do seu coeficiente de partição, podem ligar-se a certos tecidos do corpo e formar reservatórios. O Tiopental é um exemplo clássico. Fármaco de ação ultracurta, barbitúrico não seletivo, possui efeitos que começam a aparecer após 30 ~ 40 segundos da administração endovenosa. Distribui-se por todo o corpo se acumulando no tecido adiposo devido a sua alta lipossolubilidade. Em uma única administração não causa maiores problemas (em doses posológicas), porém se administrado várias vezes pode trazer sedação excessiva devido à liberação gradativa do fármaco armazenado.

Outro exemplo são alguns antibióticos que, devido a afinidade por cátions di e tri valentes, criam reservatórios nos ossos. As tetraciclinas são exemplo neste caso, assim como os metais pesados que podem acumular-se nos ossos por adsorção na superfície dos cristais ósseos e finalmente pela incorporação do arcabouço do cristal.

A Redistribuição também é uma característica importante na cinética da distribuição. Quando este fenômeno ocorre a ação do fármaco começa a ser diminuída, pois boa parte da fração que está fazendo efeito no sítio alvo será realocada para outras partes do corpo. Isso ocorre devido ao fator equilíbrio. É de conhecimento comum que os fármacos, assim como várias outras substâncias, ao adentrar o nosso corpo tendem a manter um equilíbrio em termos de concentração. Admitindo-se o equilíbrio, a concentração de um fármaco tende ser a mesma do lado interno e externo da membrana plasmática. Sendo assim, a medida que o fármaco alcança a circulação sistêmica ele vai tentar manter o equilíbrio entre a fração livre e ligada.

            Acompanhe:

– A fração ligada a proteína plasmática, devido ao tamanho do complexo fármaco-proteína e outros fatores, não é metabolizada, sendo assim, a fração do fármaco que sofre biotranformação é a livre. Com a diminuição da fração livre (biotransformada) vai ocorrer a liberação da fração ligada do fármaco para a circulação sanguínea, visando o equilíbrio entre as frações ligada e livre. Por este motivo que alguns autores definem a fração ligada como reservatório circulante.

Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.
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