Resistência a Múltiplas Drogas

É de suma importância para o clínico entender o que é a resistência medicamentosa e como ela ocorre, porém, nesta postagem não irei me referir a resistência bacteriana, mas sim, a casos onde a terapêutica é anulada por processos fisiológicos do próprio organismo. Mecanismos celulares que nos protegem de várias toxinas e excessos de substâncias são, também, um grande obstáculo para os farmacologistas e médicos de todo o mundo no tratamento de diversas doenças.

Huber, CP e colaboradores defendem que um dos maiores obstáculos para o sucesso da quimioterapia, por exemplo, é o aparecimento da resistência aos fármacos utilizados na terapêutica de certos tipos de neoplasias. As células tumorais ao desenvolverem este quadro podem expor a vida do paciente a um grave risco.

Ainda segundo os autores do artigo supracitado, são reconhecidos dois tipos de resistência medicamentosa: a intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo de tratamento, e a adquirida, quando surge no segundo ciclo (pós-terapia).

“A resistência a múltiplas drogas (MDR) é um caso de resistência adquirida, observada em células tumorais, in vivo e in vitro, que consiste na ausência de resposta aos quimioterápicos, tanto aquele que foi utilizado inicialmente, quanto a outros empregados como alternativa.”

Geraldo Barroso Cavalcanti Junior e colaboradores descrevem a expressão Multiple Drug Resistence (MDR) como o termo utilizado para definir um fenômeno caracterizado quando as células tumorais apresentarem uma resistência simultânea a diferentes agentes quimioterápicos. Muitas vezes estes agentes não possuem relação estrutural de semelhança ou funcional e mesmo assim a resistência ainda é observada. Podemos considerar este fenômeno como sendo uma das maiores falhas do tratamento contra o câncer.

O fenômeno MDR está relacionado a vários fatores, o que torna o assunto um tanto complicado para os especialistas, devido a enorme gama de possibilidades que desencadeiam o mesmo. Os principais fatores mencionados na literatura são a extrusão (expulsão da droga após ela ter penetrado a membrana plasmática por bombas de efluxo), captação reduzida ou sequestro da droga, alteração nas enzimas-alvo, alteração do metabolismo da droga, aumento na reparação do DNA ou ainda a falha dos mecanismos regulatórios de morte celular programada (apoptose). De todos esses mecanismos que o fármaco pode ser submetido a principal forma observada de resistência é pelas bombas de efluxo. Existem no mínimo três bombas que transportam avidamente os agentes quimioterápicos, dentre outras drogas, para fora da célula.

Goodman & Gilman, em sua décima segunda edição, afirmam que existem duas principais superfamílias de transportadores em termos de fármacos: a família dos SLC (Solute Carrier) e dos ABC (ATP-Binding Cassette). A superfamília SLC não necessita da hidrólise do ATP para transportar seus substratos, já a superfamília ABC, em sua grande maioría, sim. Existem 49 genes para as proteínas ABC e que podem ser divididos em sete “subfamílias”. Estas subfamílias são denominadas por letras (de A – G), sendo escritas dessa forma: ABCA, ABCB, ABCC, ABCD, ABCE, ABCF, ABCG. Dentre os transportadores mais conhecidos da superfamília ABC a Glicoproteína – P, codificada pelo gene ABCB1 (ou MDR1), merece uma atenção maior.

A superfamília dos transportadores de soluto (SLC) possui 48 famílias com aproximadamente 300 transportadores distintos no genoma humano. Muitos servem de alvos de fármacos e substâncias endógenas, porém os mais amplamente reconhecidos incluem os transportadores de serotonina (5-HT) e de dopamina (SERT).

A glicoproteína – P (P-gp), [do inglês P significa “permeabilidade”], é uma proteína pertencente a superfamília ABC (ATP-Binding Cassette), sendo caracterizada como um transportador que necessita da hidrólise do ATP para exercer sua função. Cavalcanti Junior afirma em seu estudo que a P-gp trata-se de uma proteína da membrana plasmática de 170 kDa, codificada pelo gene MDR1 situado no locus 7q211 do cromossomo 7 humano.

O grande problema que a P-gp traz é a resistência a fármacos antineoplásicos que, na prática terapêutica, dificulta o tratamento do paciente. Porém existem outras proteínas que causam sérios problemas neste tipo de tratamento, como por exemplo, a proteína de resistência do câncer de mama assim como as proteínas que possuem resistência a múltiplos fármacos (também da superfamília ABC) as MRP’s. Segundo Goodman e GIlman a expressão exagerada de proteínas tipo 4 de resistência a múltiplos fármacos (MRP4) é a responsável pelo desenvolvimento de resistência a análogos nucleotídeos antivirais. O MDR1 (Codifica a P-gp), o MDR2 e o MRP4 estão localizados na membrana em forma de escova do epitélio renal, o MDR1, MRP2 e a BCRP na membrana canalicular biliar dos hepatócitos e o MRP3 e o MRP4 na membrana sinusoidal dos hepatócitos. Vale ressaltar que estes são apenas alguns exemplos de onde esses transportadores estão localizados, pois os mesmos estão espalhados por várias outras células.

Goodman e Gilman afirmam que existem também aqueles fármacos que são indutores e inibidores do MDR1. Tais fármacos merecem uma atenção clínica especial, pois vários são prescritos em conjunto com substratos perigosos da P-gp, como a Digoxina.  Um dos estudos de maior relevância sobre o tema, na minha opinião, foi o comparativo da concentração da digoxina plasmática (usada como sonda farmacológica), frente a co-administração de fármacos indutores e inibidores. A Rifampicina (um antibiótico macrocíclico semissintético derivado da rifamicina B), é um indutor importante do MDR1, logo, quando usado juntamente com a digoxina aumenta a sua disponibilidade sistêmica.  Vale ressaltar que >70% da digoxina é excretada pelo rim, logo o uso de inibidores, como a claritromicina e a epirinolactona faz com que excreção renal da digoxina seja reduzida. Outros exemplos de fármacos inibidores são o verapamil e ritonavir.

Essa gama de proteínas e genes são apenas alguns exemplos de agentes que causam a resistência a múltiplos fármacos, várias outras proteínas estão envolvidas. Para um estudo mais aprofundado sobre o tema eu recomendo o capítulo cinco da décima segunda edição de Goodman e Gilman, está bem completo e repleto de detalhes.

Referências Bibliográficas


Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.


Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.


Molecular physiology of renal organic anion transporters Takashi Sekine , Hiroki Miyazaki , Hitoshi Endou American Journal of Physiology – Renal Physiology Feb 2006, 290 (2)F251-F261; DOI: 10.1152/ajprenal.00439.2004


HUBER, Paula C.; MARUIAMA, Cintia H.  and  ALMEIDA, Wanda P..Glicoproteína-P, resistência a múltiplas drogas (MDR) e relação estrutura-atividade de moduladores. Quím. Nova [online]. 2010, vol.33, n.10, pp. 2148-2154. ISSN 0100-4042.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422010001000027.


CAVALCANTI JÚNIOR, Geraldo Barroso et al. Coexpressão da proteina p53 e proteínas relacionadas resistência a multiplas drogas em diferentes tipos de leucemias: associação predominante nos estágios avançados da doença. Rbac – Revista Brasileira de Análises Clínicas, Rio de Janeiro, v. 41, n. 2, p.109-118, 07 set. 2009. Disponível em: <http://sbac.org.br/rbac/015/222.pdf>.