Agonistas / Antagonistas – Uma introdução


Para definirmos a farmacodinâmica é necessário entendermos do que ela se trata. Para facilitar a didática podemos afirmar que a farmacodinâmica é a conjunto de ações que o fármaco realiza no organismo. Podemos chamar de mecanismo de ação, efeito do fármaco ou ainda de características farmacodinâmicas do fármaco. O conhecimento da farmacocinética, da farmacodinâmica e da estrutura do fármaco torna possível a previsão da eficácia, reações adversas e dados clínicos relevantes. Logo, torna-se crucial ao clínico entender a farmacocinética e farmacodinâmica. O fármaco, para fazer a sua ação, deve se ligar a um alvo farmacológico/receptor. O grupo mais importante, sob o ponto de vista numérico, são as proteínas. As proteínas são numerosas e dentre tantas funções são alvos de vários fármacos na clínica. Porém, existem aqueles alvos farmacológicos que não desempenham função na terapêutica do paciente, são chamados de Aceptores. Um exemplo desta classe é a Albumina, uma macromolécula com um peso em torno de 68.000 Da e a mais abundante na corrente sanguínea (4 g / 100ml de soro). Possui um papel ímpar na farmacocinética, pois atua transportando fármacos ligados na mesma. Nessas condições, podemos chamar o complexo Albumina-Fármaco de Reserva Circulante. Esta reserva circulante, vai liberando o fármaco ligado a albumina na medida que o fármaco é eliminado, metabolizado ou quando sua concentração na corrente sanguínea diminui. Constitui-se assim o equilíbrio entre a fração ligada e livre do fármaco. Para maiores detalhes, vale a pena a consulta do tópico, aqui no site, intitulado Farmacocinética e nos livros Rang & Dale e Katzung.

Para estudarmos a farmacodinâmica é necessário ter em mente o conceito de agonistas e antagonistas. Existem autores que apenas citam as principais diferenças entre os variados tipos de um e de outro. Goodman relata, em sua décima segunda edição, as principais definições destes dois, apresentando dados e tabelas em sua didática (recomendo a leitura). Aqui, vamos nos ater aos princípios básicos e principais diferenças entre eles.

Biofase: Segundo Schellack, biofase consiste na área que circunda diretamente o sitio de ligação do receptor. As moléculas de drogas precisam alcançar a biofase em concentrações suficientemente altas para permitir que elas se liguem a um número apreciável de receptores para produzir um efeito clínico significativo. Shellack cita ainda a inalação de broncodilatadores como exemplos de classe farmacológica que podem ser administradas diretamente em sua biofase. Significando que doses menores são requeridas e menos efeitos colaterais sistêmicos são produzidos.

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                            Fonte: Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

1) Agonista: Fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos dos compostos endógenos.

2) Agonistas Totais / Parciais: Agonistas totais são aqueles que conseguem uma resposta de 100% do receptor quando ligados ao mesmo. Enquanto os agonistas parciais, independente da dose utilizada, não conseguem obter uma resposta total do receptor.

3) Agonistas inversos: São fármacos que estabilizam o receptor em seu estado inativado. Logo, não podem ser chamados de antagonistas, pois alteram a conformação do receptor. Esta é a principal diferença deles para os Antagonistas que possuem eficácia zero (não alteram a conformação do receptor – Ativa ou Inativa).

4) Antagonista Competitivos: Fármacos que ligam-se aos receptores bloqueando o sítio de ligação do agonista, devido a competição entre o agonista e o antagonista pelo receptor. Normalmente os antagonistas apresentam maior afinidade pelos receptores no que comparado aos agonistas do mesmo receptor. Sendo assim, os antagonistas competitivos podem deslocar o agonista correspondente de seu sitio de ligação. Vale ressaltar que no antagonismo competitivo, o aumento da concentração do agonista na biofase irá deslocar o antagonista de seu sítio de ligação, logo a concentração do agonista influência diretamente. Um caso prático de antagonismo competitivo na clínica é o uso de anti-histamínicos no tratamento de uma crise anafilática. Os anti-histamínicos não são utilizados isoladamente, pois devido a concentração maciça de histamina liberada, a histamina facilmente deslocará os anti-histamínicos dos seus receptores, uma vez que neste caso de antagonismo a concentração do agonista/antagonista na biofase interfere o deslocamento de um ou de outro. Para uma boa resposta e tratamento dos sintomas, é utilizado um antagonista funcional/fisiológico para amenizar os efeitos da anafilaxia, em seguida os anti-histamínicos, controlando de forma satisfatória o quadro clínico.

agonista antagonistaFonte: http://www.euquerobiologia.com.br/2013/11/farmacologia-receptores-substancias.html

5) Antagonistas funcionais ou fisiológicos: Segundo Schellack trata-se, na verdade, de agonistas de um sistema de receptores diferente, no qual produz os efeitos fisiológicos opostos aqueles produzidos pelo agonista inicial. Um exemplo é o antagonismo funcional apresentado pela adrenalina frente a histamina. “A adrenalina pode ser usada para efetivamente controlar os problemas clínicos que oferecem riscos de morte e que são produzidos por reações anafiláticas. A adrenalina é um agonista total do sistema de receptores adrenérgico, causando broncodilatação e vasoconstrição. Ela, portanto, anula os efeitos que colocam a vida em risco, provocados pela histamina, por meio da estimulação agonística de outro sistema de receptores.

6) Antagonistas Químicos: São fármacos que formam uma ligação química com o agonista reduzindo assim a sua eficácia. Exemplos desses são o sulfato de protamina, utilizado para terminar o efeito da heparina por meio de ligações iônicas e o agente quelante dimercaprol, utilizado para tratamento envenenamento por arsênico.

7) Antagonistas Metafinóides: Schellack define os metafinóides como sendo antagonistas que mudam a conformação dos sítios de ligação dos receptores utilizados pelos agonistas. Isso implica que o agonista não será mais capaz de se encaixar de maneira ótima nos sítios de ligação do seu receptor. O antagonista metafinóide influencia a ocupação do receptor agonista. Schellack cita ainda que, no caso de enzimas, este antagonismo pode ser chamado de antagonismo alostérico.

Esse e outros tipos de antagonismos e agonismos serão vistos nas postagens seguintes. Como foi dito no começo do texto, esta é apenas uma introdução sobre alguns tipos de agonismo/antagonismo e farmacodinâmica. As próximas postagens virão com detalhes sobre cada um deles. Tenha como base este tópico para se aprofundar melhor no conteúdo. Bons estudos.


Referências Bibliográficas

  • Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.
  • Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.
  • Schellack G. Farmacologia – Uma Abordagem Didática. São Paulo: Fundamento; 2008.

Excreção

Chegamos ao final da farmacocinética. Espero que minhas postagens tenham ajudado você a entender melhor certos assuntos sobre o tema. A postagem de hoje vai abordar a excreção de fármacos focando o sistema renal. Vale ressaltar que para um melhor entendimento deste tópico é interessante o conhecimento prévio da fisiologia renal e hepática. Recomendo o estudo pela última edição publicada do autor Guyton.

O rim é o principal órgão responsável pela eliminação de fármacos e substâncias do nosso corpo. Existem três processos basais que definem este processo: a filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em um recém-nascido, o rim inicia sua função de forma tímida e amadurece rapidamente nos primeiros meses/anos, ao passo que após determinada idade ele perde cerca 1% de sua funcionalidade anualmente. Partindo disso, fica claro que um paciente idoso pode ter níveis sérios de comprometimento renal, o que explica a atenção maior que devemos ter frente a este tipo de paciente.

Segundo a tradução da sétima edição dos autores Rang & Dale, as células hepáticas transportam várias substâncias e fármacos do plasma para a bile, utilizando mecanismos de transporte similares aos encontrados no túbulo renal, como os OCT (transportadores de cátions), OAT (transportadores de ânions) e a glicoproteína-P.

Vários conjugados de fármacos e outras substâncias hidrofílicas são concentrados na bile. Fármacos conjugados com o glicuronídeo, por exemplo, ao chegar na luz intestinal, oriundos da vesícula biliar,  sofrem hidrólise liberando o fármaco ativo na sua forma original, sem o conjugado. Tal fármaco é reabsorvido pelo intestino, dando recomeço ao ciclo conhecido como êntero-hepático. Vários medicamentos, como alguns anticoncepcionais e a morfina, utilizam este ciclo em seus parâmetros farmacocinéticos, pois o ciclo cria uma espécie de “reservatório circulante” podendo representar até 20% do total do fármaco presente no organismo.

Na intoxicação por mercúrio, por exemplo, é administrado uma enzima por via oral que tem como objetivo se ligar ao dimetilmercúrio excretado na bile impedindo que ele seja reabsorvido a nível intestinal, reduzindo assim sua toxicidade e permanência no organismo. Outro fármaco de importância clínica neste tópico é a ezetimiba, representante de uma nova classe de fármacos responsáveis pela diminuição do colesterol. Aparentemente possui como mecanismo de ação a interação com o sistema de transporte dos esteróis, impedindo assim que o colesterol livre seja transportado para o interior das células. O FDA possui um revisão sobre um medicamento a base deste fármaco, caso você tenha curiosidade sobre o tema você pode acessar este link e entender um pouco mais sobre esta classe medicamentosa.

Eliminação Renal de Fármacos

Os rins possuem parâmetros de eliminação diferentes dependendo do composto em questão. Quando um fármaco muito lipossolúvel passa pela filtração glomerular ele é reabsorvido a nível do túbulo renal devido a sua característica lipofílica, logo ele atravessa de volta para a corrente sanguínea e continua fazendo seu efeito. Por isso o fígado é um órgão tão importante, pois é graças a ele que vários fármacos lipossolúveis deixam o organismo na forma iônica ou conjugada. Rang faz o seguinte comentário: “Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue em uma única passagem pelos rins, até o diazepam, que é depurado de modo extremamente lento”. Por isso é muito importante ter conhecimento das características farmacocinéticas do fármaco assim como estruturais, pois é devido a esses dados, também, que podemos prever o tempo que o fármaco vai passar no nosso organismo além das possibilidades de toxicidade.

 A quantidade de fármaco que chega nos túbulos renais depende da filtração glomerular. O fármaco para ser filtrado necessita estar na sua forma livre, pois a fração ligada a proteína plasmática (albumina, glicoproteína ácida, outras) é muito grande para passar pela “peneira” renal, logo quando esta fração chega no rim ela não é filtrada. Os capilares glomerulares permitem apenas que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20.000 Da se difundam para o filtrado glomerular, afirma Rang.

Dado: A albumina possui um peso molecular de aproximadamente 68.000 Da.

No túbulo renal a secreção tubular ativa pode aumentar a quantidade de fármaco na luz do mesmo devido a presença de transportadores como a Glicoproteína – P (codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos – MDR1, do inglês: Multiple Drug Resistence) e a Proteína tipo 2 associada a multiresistência aos fármacos (MRP2), ambos da família ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores. Localizados na membrana da borda escovada apical, eles são responsáveis pela secreção de ânions e metabólitos conjugados. Já os transportadores carreadores de solutos (Solute Carrier), que são mais seletivos para os fármacos catiônicos orgânicos, estão envolvidos na secreção das bases orgânicas. Segundo Goodman, em sua décima segunda edição, os transportadores de membrana que estão localizados em predominância no túbulo renal distal, também são responsáveis por toda a reabsorção ativa do fármaco oriundo do lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica.

Um dado importante: Nos túbulos proximais e distais as formas não ionizadas dos fármacos (bases ou ácidos fracos, via de regra) são reabsorvidos passivamente. Goodman afirma que o gradiente de concentração retrógrada é gerada pela reabsorção de sódio e água dentre outros íons inorgânicos. As células tubulares são menos permeáveis as formas iônicas dos fármacos, logo o pH local é que vai definir a reabsorção passiva dessas substâncias, pois dependendo do valor dele (pH) o fármaco vai encontrar-se na forma ionizada ou não. Em outras palavras, quando a urina tubular estiver com pH ácido os fármacos básicos estarão em sua forma ionizada, logo serão mais facilmente excretados. Da mesma forma irá ocorrer com um fármaco ácido em um pH básico nos túbulos.

 Clinicamente falando, o emprego da prática de alcalinização ou acidificação da urina tubular é muito importante na eliminação de fármacos em casos de intoxicação. Fármacos como os salicilatos, são mais facilmente excretados quando ocorre um aumento do pH tubular. O aumento do pH de 6,8 para 8,0 reduz a fração do fármaco não ionizado de 1% para 0,04%.

 

Referências Bibliográficas:

Goodman SL, Gilman GA. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12. ed. Porto Alegre – RS: AMGH; 2012.

Goodman SL, Gilman GA. Manual de Farmacologia e Terapêutica. Porto Alegre – RS: AMGH; 2010.

Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2011.

FDA Access Data: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/